SEREBROSPİNAL SIVININ VENTRİKÜLER ORGANİZASYONU: KAN BEYİN BARİYERİ, BEYİN ÖDEMİ VE HİDROSEFALİ

 

·           Kan Beyin Bariyerinin (KBB) varlığının gösterilmesi: Kana enjekte edilen asidik vital boyaların beyinde görülmemesi (19. yüzyıl)

·          KBB: Nöronların uygun işlev görebilmesi için uygun ortamı oluşturur

ð      Toksik maddeleri uzak tutar

ð      Norepinefrin ve glutamat gibi dolaşımdaki nörotransmitterlerin santral sinir sistemine ulaşmasını engeller

·          KBB temel olarak beyin damar endotel hücrelerinin suda eriyen bir çok maddenin pasif difüzyonuna engel olması sonucu oluşur

·          Beyin için gerekli metabolitler ise endotelyal yüzeyden seçici olarak taşınırlar

 

Kan-Beyin Bariyerinin Anatomisi

·          Beyindeki kılcal damarların yapısı

ð      Endotel hücreleri

ð      Düz kas özelliklerine saip perisitler

ð      Kılcal damar yüzeyinin %95'inden fazlasını saran astroglial yapılar

 

 

Fig B-1. Vücut kapilleri ile beyin kapillerlerinin karşılaştırılması

 

·          Önceleri glial yapıların KBB'ni oluşturduğu düşünülmekteydi ancak, elektron mikroskopik çalışmalar asıl bariyeri endotelin oluşturduğunu gösterdi

 

 

Fig B-2

A-        Horseradish peroxidase boyası dolaşım sistemine enjekte edildiğinde sıkı bağlantılardan (TJ = Tight Junctions ) geçemez

B-        Subaraknoid aralığa enjekte edilen HP boyası astroglial yapılar ile bazal membran  (BM) arasına kolaylıkla difüze olur ancak yine sıkı bağlantılardan geçemez

C-        Sıkı bağlantıları gösteren "freeze-fracture " fotomikrograf

 

 

 

·          KBB oluşturan endotel hücreleri veziküler taşıma (endositoz/ekzositoz) açısından iyi gelişmemiştir, ayrıca fenestrasyonları da yoktur

·          Birbirlerine 'sıkı bağlantılar' ile bağlıdır, bu bağlantıların direnci vücuttaki diğer sıkı bağlantılara göre çok fazladır (10 W/cm2 « 2000 W/cm2), bu durum K+ gibi küçük moleküllerin geçişini bile engeller

 

 

Fig B-3

Aort arkına KCl bolus enjeksiyonundan sonra K+ konsantrasyonu düzeyleri

A-     Sagittal sinüs ve kortekste

B-      Sagittal sinüs ve boyun kaslarında

 

 

Beyinde KBB'den yoksun alanlar

·          Sirkumventriküler organlar gibi bazı periferik yapıların kapillerleri bu bariyeri oluşturmaz; kan kaynaklı yüklü moleküller bu bölgelere kolaylıkla geçebilir

·          Bu geçiş iki yolla meydana gelebilir

ð      Özelleşmiş sitoplazmik fenestrasyonlar

ð      Endositoz (iki şekilde olabilir)

Ø       Sıvı faz endositoz: Endotel hücreleri ekstrasellüler alandaki molekülleri veziküler endositoz ile alır

Ø       Reseptör aracılı endositoz: Daha özgüldür, öncelikle bir ligand (alınacak molekül) membran üzerindeki reseptöre bağlanır, klatrin kaplı vezikül oluşarak endositoz gerçekleşir

 

Kan-beyin Bariyerinin Seçiciliği

·          Beyin gelişimi ve nomal fonksiyonu sırasında bir çok farklı maddeye gereksinim duyar

·          Bu maddeler başlıca üç şekilde serebrospinal sıvıya geçer:

1-    Lipidde eriyen maddelerin difüzyonu

2-  Suda eriyen maddelerin kolaylaştırılmış difüzyonu veya enerji bağımlı reseptör aracılı taşınması

3-  İyon kanalları ile geçiş

 

Yağda Eriyen Maddeler

·          Beyindeki geniş endotelyal yüzey alanı (180 cm2/g gri madde) yeterli O2 ve CO2 geçişi için yeterlidir

·          Yağda eriyen maddelerin beyin endotel membranlarından geçişi doğrudan maddelerin yağda erime oranı ile bağlantılıdır; mannitol gibi lipidde zayıf eriyen maddeler ise membrandan geçemez

 

 

Fig B-4

Çeşitli maddeler için su-yağ partisyon katsayısı

Katsayısı yüksek maddeler için membrandan geçiş daha kolaydır.

·       Fenobarbital ve fenitoin gibi antikonvülsan maddeler plazma proteinlerine bağlandıkları için geçişleri beklenenden daha zordur, bu nedenle aktivite başlangıçları diazepama göre daha geçtir

·       Glikoz ve L-DOPA ise membran üzerinde özgül taşıyıcılara sahip olduklarından beklenenden daha kolay geçebilirler

 

Kan-Beyin Bariyeri Taşıyıcı Proteinleri

·          Birçok madde yağda eriyebilirlikleri zayıf olduğu için taşıyıcı proteinler yardımıyla beyin dokusuna taşınır

 

 

Fig B-5

Beyin endoteli üzerindeki taşıyıcı sistemler

·       Glut1 (glikoz) ve L sistemi (Lösin ve L-DOPA): kolaylaştırılmış difüzyon

·       A sistemi (Glisin ve Na+) ve Na+-K+-ATPaz: Enerji ile taşınma

·       Amino asid dekarboksilaz (AADC) ve monoamin oksidaz (MAO) gibi enzim sistemleri ise L-DOPA'yı DOPAC'a çevirerek metabolik bir bariyer gibi görev yapar

 

Glut1

·          492 amino asitten oluşur

·          Kolaylaştırılmış difüzyon ile glikoz taşınmasını sağlar; konsantrasyon gradyanına karşı taşıma sağlayamaz

·          "Stereospesifik" özelliktedir: Endotel hücresinin hem lüminal, hem de ablüminal tarafında işlev görür

·          Beyinde kullanılan glikozun %99dan fazlası Glut1 ile taşınır

·          Glut1 ekspresyonundaki eksikliğin mental retardasyon, epilepsi ve düşük serebrospinal glikoz düzeyi ile karakterize, nadir görülen bir sendrom ile bağlantılı olduğu düşünülür

 

L Sistemi

·          Lösin ve valin gibi büyük amino asitler L sistemi tarafından taşınır

·          Ayrıca L-DOPA ve fenilalanin de L sistemi ile taşınır

·          Sodyumdan bağımsız kolaylaştırıcı difüzyon ile taşıma sağlanır

·          L sistemi membran hücresinin hem lüminal hem de ablüminal tarafında etkilidir

 

A sistemi

·          Glisin ve kısa zincirli amino asitler (alanin ve serin gibi) bu sistemle taşınır

·          L sisteminin aksine enerji bağımlı ve Na+ bağımlıdır

 

ASC sistemi

·          Enerji ve Na+ bağımldır

·          Özellikle alanin, serin ve sistein taşınmasından sorumludur

 

A sistemi ve ASC sisteminin ortak özellikleri:

·          Endotelin sadece ablüminal yüzeyinde işlev yaparlar

·          Bu durum, taşınmasına aracılık ettikleri amino asitlerin yüksek gradyana karşı hücre dışına taşınması işlevi ile uyumludur

·          Bu sayede medulla spinaliste glisin, beyinde glutamat gibi nörotransmitterlerin birikimi engellenir

·          Enerjinin yanısıra, Na+ gradyanına da gereksinim duyarlar, bu gereksinim Na+-K+-ATPaz tarafından sağlanır

 

MDR Taşıyıcı Sistemi

·          İlk olarak tümör hücrelerine ilaca direnç özelliği sağladığı anlaşılmış ve bu şekilde (MDR: Multiple Drug Resistance ) adlandırılmıştır

·          Transmembranöz özelliktedir

·          Bir çok toksik maddenin beyin dokusu dışına çıkarılmasını sağlarken, kanser tedavisi (vinka alkaloidleri, aktinomisin-D) veya terapötik amaçlı diğer maddeleri de (siklosporin) hücre dışına taşıyarak kanser hücresine direnç sağlar

·          MDR sistemi beyin dışındaki dokuların çoğunda eksprese edilmez

 

İyon Kanalları ve İyon Değiştiricileri

·          In vivo ve patch-clamp çalışmalarının sonuçları hücrenin lüminal tarafında seçici olmayan bir iyon kanalının varlığını düşündürmekte

·          Ayrıca Na+/H+ ve Cl-/HCO3- değiştiricilerinin varlığı iddia edilmekte

·          Endotel hücresinin ablüminal tarafında yüksek Na+-K+-ATPaz yoğunluğu; Na+ bağımlı transport için Na+ sağlarken, nöronal aktivite sırasında bol miktarda üretilen K+'un nörondan uzaklaştırılmasına yardımcı olur

 

Metabolik Kan-Beyin Bariyeri

·          Enzim sistemleri de KBB oluşumunda rol oynayabilir

·          Şimdiye kadar en iyi bilinen enzim bariyeri L-DOPA için gösterilendir

·          Endotel hücresinde bol miktarda bulunan amino asit dekarboksilaz (AADC) ve monoamin oksidaz (MAO) enzimleri L-DOPA’nın hızla DOPAC’a dönüşmesine neden olur

·          Parkinson tedavisinde bu nedenle L-DOPA ile birlikte karboksilaz inhibitörü verilir

·          Ayrıca dolaşımdaki katekolaminler de MAO tarafından inaktive edilir

·          Endoteldeki g-glutamil transpeptidaz enzimi de glutatyon bağlı bileşikleri detoksifiye eder

 

Beyinde KBB’ne Sahip Olmayan Alanlar

·          Nörohipofiz ve sirkumventriküler organlar (area postrema, subfornikal organ, lamina terminalis, subkomissuralorgan, median eminens) KBB’ne sahip değildir

·          Nörohipofizdeki kapillerlerin çoğunda fenestrasyonlar bulunur, diğer bölgelerde ise maddelerin endotelden geçişinin veziküller aracılığı ile olduğu düşünülmekte

·          Sirkumventriküler organlar ile diğer komşu beyin bölgeleri arasında serbest madde geçişini engelleyen tanisit adlı hücreler bulunur

ð      Tanisitler sıkı bağlantılarla birlikte bulunur ve değişimi engeller

 

KBB Olmayan Alanların Fizyolojik Fonksiyonları

·          Nörohipofiz; sekresyonlarını dolaşıma verir

·          Subfornikal alan; Anjiotensin II düzeyini monitorize ederek su dengesi ve diğer homeostatik mekanizmaları düzenler

 

KBB’nin Ortaya Çıkışı

·          Beyin damarlanması erken embriyonik dönemde oluşur ve bu dönemde endotel hücreleri vücudun diğer kısımları gibi fenestrasyonlara sahiptir

·          Endotelyal dokunun nöral doku ile penetrasyonundan kısa süre sonra (sıçanda 2-4 gün) fenestrasyonlar giderek artan bir oranda azalmaya başlar

·          Bu nedenle endoteldeki KBB özelliklerinin genetik olarak kodlanmadığı, nöral doku kaynaklı bir sinyal ile başlatıldığına inanılır

ð      Embriyonik dönemde beyin içine yapılan periferik doku transplantasyonlarından sonra bu bölgedeki endotelde KBB özellikleri oluşmaz

·          KBB’ni oluşturan parankimal sinyallerin perivasküler astrogliadan kaynaklandığı düşünülür

 

KBB Bozuklukları

·          Beyin tümörlerinin çoğunda tümoral dokuda KBB oluşumu zayıftır

ð      Erken evrelerdeki astrositomalarda normalde yakın KBB özelliği gözlenir

ð      Anaplastik astrositoma ve glioblastoma gibi primer malign tümörler ile metastazlarda endotel KBB özellikleri taşımaz

ð      Bu durum interstisyel sıvının beyin dokusunda aşırı birikimine neden olur; vazojenik ödem

·          Bakteryel menenjitler

ð      Normal şartlarda KBB penisilin gibi antibiyotiklere geçirgen değildir

ð      Bakteryel menenjitler ve benzeri durumlarda KBB etkisi zayıflar

Ø       Bu durum vazoaktif eikosanoidlerin ve tumor nekrozis faktör gibi inflamatuar sitokinlerin birikimine bağlı oortay çıkar

·          KBB, özgül anatomik, biyokimyasal ve taşıyıcı moleküler mekanizmaların bir araya gelmesi sonucu ortaya çıkar, bu mekanizmalardan birini etkileyen gelişimsel bir defekt, KBB'de de bozukluğa neden olabilir

ð      İlk tanımlanan gelişimsel bozuklukta hastalar doğumda normaldir ancak, kısa süre sonra epileptik aktivite, beyin gelişiminde yavaşlama, mental retardasyon ve azalmış serebrospinal sıvı glikoz düzeyleri ile karakterize belirtiler ortaya çıkar

Ø       Bu tablonun Glut1 ekspresyonundaki bozukluktan meydana geldiği düşünülür

 

Serebrospinal Sıvının Fonksiyonları

·          Serebrospinal sıvı (CSF = Cerebrospinal Fluid ) beyin dokusu interstisyel sıvısı ile bağlantı halindedir ve nöronlar ve glia için uygun yaşam ortamı sağlanmasında önemli rol oynar

·          CSF'in tek yönlü akımı: Ventriküler sistem ® medulla spinalis çevresi ® subaraknoid boşluk (beyin çevresi) ® venöz sinüsler

·          CSF;

ð      Beyin için zararlı bazı metabolitleri uzaklaştırır

ð      Kafatası ile beyin arasında mekanik koruma sağlar

ð      Beynin bir sıvı içinde yüzmesine neden olarak in situ ağırlığını azaltır

ð      Beyin için lenfatik sistem görevi yapar

ð      Hipotalamik hormonların beynin diğer kısımlarına taşınmasını sağlar

ð      pH değeri hem pulmoner ventilasyonu hem de beyin kan akımını etkiler ® homeostatik rolü vardır

 

Koroid Pleksus: CSF Sekresyonu

·          Koroid pleksus küboid veya kolumnar epitel ile çevrelenmiş bir kapiller ağ yapısındadır

·          Üretilen CSF lateral ventriküllere sekrete edilir ® Foramen Monroe aracılığı ile üçüncü ventriküle  ® Sylvius kanalı ile dördüncü ventriküle ® Foramen Magendie ve foramen Luschka ile subaraknoid aralığa geçer

·          Subaraknoid aralıkta medulla spinalis, serebellum ve beyin çevresinde dolaşna CSF, aynı zamanda perivasküler aralıklar (Virchow-Robin aralıkları) kortekse kadar ulaşır

 

 

Fig B-6: Serebrospinal sıvının dağılımı

 

·          CSF, araknoid granülasyonlar ve villuslar tarafından absorbe edilir

ð      Araknoid granülasyonlar da araknoid membran üzerindeki villus gruplarıdır ve superior sagittal sinus ile diğer venöz yapılarla ilişkilidir

Ø       Bu yapılar kapak (valf) gibi davranarak CSF'in venöz kana geçişini sağlar

Ø       Bu nedenle kitle halinde (bulk flow ) geçiş olabilir

ð      Villuslar CSF ile venöz kan akımını birbirinden ayırır, vakuoller yardımıyla CSF'in venöz kana tek yönlü hareketini sağlar

 

 

Fig B-7

Araknoid hücreler sıkı bağlantılarla birbirine bağlıdır. CSF araknoid hücreler tarafından sağlanan vakuoller yardımıyla venöz kana doğru akar.

 

·          Toplam CSF hacmi: Yaklaşık 140 ml

ð      Subaraknoid aralık ve büyük sisternalar (sisterna magna ve mezensefalik sisterna) CSF'in büyük kısmını bulundurur

·          Erişkinlerde (0,35 ml/dak) 500 ml/gün CSF üretilir

·          CSF günde üç ya da dört kez sirküle olur

 

 

Fig B-8

İntrakranial sıvı kompartmanları ile KBB ve kan-CSF bariyerlerinin ilişkisi

 

 

CSF'in Yapısı

·          Koroid pleksus, yapısal olarak böbreğin toplayıcı kanallarına benzer

ð      Kapiller filtrasyon ve epitelyal sekresyon mekanizmalarını kullanarak CSF'in kimyasal stabilitesini korur

ð      Koroid epiteldeki molekül hareketi iki yönlüdür (Kan « CSF)

 

 

Fig B-9: Kan-CSF bariyeri

Moleküllerin kan ile CSF arasındaki hareketi koroid epitel hücreleri tarafından düzenlenir. Difüzyon ve kolaylaştırılmış difüzyonun yanısıra, C vitamini gibi bazı maddeler aktif transport ile de taşınır

 

·           Kan ile CSF içerikleri normal fizyolojik koşullarda "steady state " durumdadır, iki kompartman arasındaki farklılıklar aktif transport mekanizmaları ile korunur

 

Tablo B-1 Serum ve CSF'in Karşılaştırılması

Madde

CSF

Serum

Su içeriği (%)

99

93

Protein (mg/dl)

35

7000

Glikoz (mg/dl)

60

90

Osmolarite (mOsm/L)

295

295

Na+ (mEq/L)

138

138

K+ (mEq/L)

2,8

4,5

Ca2+ (mEq/L)

2,1

4,8

Mg2+ (mEq/L)

0,3

1,7

Cl- (mEq/L)

119

102

PH

7,33

7,41

 

Hastalık Durumunda CSF'in Yapısı Değişebilir

·          CSF'in görüntüsü iyi bir klinik belirtidir; normalde berrak ve renksizdir

·          Lökosit ya da protein içeriği arttığı zaman bulutsu görünüm kazanır

·          Lökosit sayısının 4/mm3'den daha fazla olması patolojiktir

ð      Menenjit durumunda binlerce kat artabilir

ð      Ayrıca viral enfeksiyonlarda, hemorajiye yanıt olarak ve tümör varlığında artabilir

·          Normal şartlarda CSF'da eritrosit bulunmaz, kanama durumunda kırmızımsı renk alabilir

·          Protein içeriğinin 150 mg/dl'nin üzerine çıkması durumunda ise albumine bağlı bilirübin içeriğinin artmasına bağlı sarı renkte (ksantokromi) olabilir

ð      Birçok patolojik süreçte koroid pleksustaki vasküler permeabilite değişikliğine bağlı olarak protein içeriği artabilir

ð      Multipl skleroz gibi bazı hastalıklarda ise serumdaki artış ile paralellik göstermeyen bir g-globulin artışı görülür, bu durum permeabiliteye bağlı değil, bu proteinin yapımının artmasına bağlıdır

ð      Spinal subaraknoid aralığın tümör benzeri tıkayıcı bir etkenle kapanması da sirkülasyonu bozarak yüksek protein içeriğine neden olur

·          Bakteryel enfeksiyonlarda CSF glikoz konsantrasyonu yükselebilir, viral enfeksiyonlarda nadirdir

ð      Ayrıca meninks tümörleri, mantar enfeksiyonları, tüberküloz ya da sarkoidozda glikoz düzeyi 40 mg/dl'nin altına düşer

ð      Bu durum glikoz taşınmasındaki bozukluğa ya da glikozun aşırı kullanımına bağlı olabilir

 

Intakranial Basınç Artışı

·          Kranium ve spinal kanal kapalı bir sistem olarak kabul edilir ve Monro-Kellie doktrinine göre, kafatasının sert ve değişkenlik göstermeyen yapısından dolayı, beyin dokusu, kan CSF veya diğer sıvılardan (intra/ekstrasellüler) herhangi birinin hacmindeki artış intrakranial basınç artışına neden olur

·          Kite lezyonları ve buna bağlı interstisyel ödem en çok intrakranial basnç artışına neden olan faktörlerdir

·          Arteryel ve intrakranial venöz basınç değişiklikleri de intrakranial basıncı etkiler

ð      Kronik arteryel-venöz basınç değişiklikleri; venöz kollateralizasyon, artmış absorbsiyon ya da azalmış yapım ile kompanse edilebilir ancak, akut dağişiklikler intrakranial basınçta büyük değişikliklere neden olur

·          CSF basıncı lomber iğne yöntemi ile ölçülebilir

ð      Lateral dekubitus pozısyonynda yatan hastanın dördüncü ve beşinci lomber vertebraları arasından uygulanan iğne ucu subaraknoid boşluğa gelecek şekilde yerleştirilir

ð      Burada sadece kauna equidata olduğundan medulla spinalis için yaralanma riski yoktur

ð      İğnenin ucu bir manometreye bağlanarak basınç ölçümü yapılır

ð      Normal basınç değerleri:

Ø       65-195 mm CSF (su)

Ø       5-15 mmHg

·          Kapalı devre özelliğinden dolayı, CSF basıncı intrakranial basınç için bir gösterge kabul edilir

ð      Ancak, beyin tümörü ve CSF yollarında tıkanma gibi durumlarda bu doğru olmayabilir

ð      Ayrıca lomber iğneyi uzun süreli olarak uygulamak olanaksızdır

ð      Bu nedenle intrakraniyal basıncı daha doğru ve sürekli gözlemlemek için intraserebroventriküler kateter veya basınca duyarlı transduserler yerleştirilebilir

 

 

 Fig B-10: İntrakranial basınç ölçümü için çeşitli yöntemler

 

Beyin Ödemi

·          Artmış su içeriğine bağlı olarak beyin hacminin artması

·          Lokal (kontüzyon, enfarkt alanı ya da tümör çevresinde) veya yaygın olabilir

·          Beyin fiziksel direnç göstermeyen membranlar ile ayrı kompartmanlara bölünmüştür

ð      Lokal ödemler bu mebranlar boyunca bazı bölgelerin herniasyonuna neden olabilir

ð      Örnekler: Singulat girusun falks serebri boyunca, temporallob uncusun serebellar tentorium boyunca herniasyonu gibi

·          Vazojenik ödem: En sık rastlanan ödem nedeni

ð      Kapiller endotel hücrelerinin permeabilitesindeki artış sonucu ortaya çıkar

ð      Ödem genellikle beyaz madde traktusları boyunca oluştuğundan, beyaz madde gri maddeye göre daha çok etkilenir

ð      Kortikosteroidler, mekanizması tam olarak bilinmeyen bir yolla KBB permeabilitesini düzelterek ödemi azaltıcı etki yapar

·          Sitotoksik ödem: Bir nedenle etkilenmiş nöron, glia ya da endotelyal hücrelerin intrasellüler şişmesi

ð      Asfiksiye bağlı hipoksi ya da kardiyak arreste bağlı genel serbral iskemi sonucu Na+-K+-ATPaz pompasının işlevini yitirmesi sonucu ortaya çıkar, Na+ ve buna bağlı olarak su hücre içine girer

ð      Su zehirlenmesi, akut hiponatremi gibi durumlar da hücre içine su girişini arttırarak sitotoksik ödeme neden olabilir

 

 

Hidrosefali

·          Serebral ventrikül hacminin genişlemesi

·          Üç nedene bağlı olabilir:

ð      CSF aşırı sekresyonu

Ø       Nadirdir, koroid pleksus tümörlerinde görülebilir

ð      CSF absorbsiyonunda bozulma

Ø       İntrakranial basınç artışına neden olabilen herhangi bir etkenin sonucunda ortaya çıkabilir (serbral ven ya da sinüs trombozu gibi)

Ø       Communicating hydrocephalus : Araknoid villuslarda absorbsiyonun azalması (CSF akımında herhangi bir tıkanıklık olmamasına rağmen ventriküler sistemin tamamında genişleme vardır) subaraknoid hemaroji, travma veya bakteryel menenjit sonucu gelişebilir

Ø       Normal-pressure hydrocephalus : Basınç ölçümleri çoğunlukla normal bulunur ancak, sürekli monitorizasyonda epizodik baınç yükselmeleri görülür. Bu durum apraksi olarak adlandırılan (demans, üriner enkontinans ve yürüyüş bozuklukları ile karakterize) bir durumun ortaya çıkmasına neden olur

ð      CSF dolaşım yollarında tıkanma

Ø       Tümör, konjenital malformasyonlar veya skar dokusu oluşumu tıkanmaya neden olabilir

Ø       Bu üç mekanizmanın da görülebildiği kritik bölge Sylvius kanalıdır