Bölüm: 3

Dr. Ersin O. Koylu

 

GENLER VE DAVRANIŞ

 

Davranış: Genler ve çevrenin karşılıklı etkileşimi

 

Fig 3-1

 

Fenilketonüri

Görülme sıklığı: 1/15,000

Fenilalanin hidroksilaz enzimini kodlayan genlerin her iki kopyasında anormallik

Fenilalanin hidroksilaz: Fenilalanini Tirozine çevirir

Fenilalanin artışı: Toksik metabolitlerin birikimi ve beyin gelişiminde bozukluk

Tedavi: Fenilalanin alımının kısıtlanması (Çevrenin fenotipe etkisi)

 

Genetik faktörler davranış üzerinde nasıl etkili olur?

·        Davranış kalıtımla geçmez.

o      Kalıtımla geçen: DNA

o      DNA: proteinleri kodlar.

o      Proteinler: Davranışın temelinde yatan nöronal devrelerin oluşum, gelişim, devamlılık ve düzenlenmesinde rol alır.

o      Daha sonra nöronlar yeni proteinler üretir. 

·        Genler, proteinler ve nöronal devreler arasındaki ilişki: solucan ve sineklerden fare ve insana kadar farklı organizmalarda çalışılmış

o      Moleküler biyolojik tekniklerin ilerlemesi: Genlerin davranış üzerindeki etkilerinin gösterilmesi

 

Kromozomlar: Genetik Bilginin Depolandığı Yer

·        Genlerin davranışı oluşturmadaki iki temel özelliği:

o      Her bir gen, organizmadaki tüm hücrelerde eksiksiz bir kopyasını yaratır.

o      Bir hücrede "eksprese" edilen gen, hücrenin yapı, fonksiyon ve diğer biyolojik karakteristiklerini belirleyen özgül proteinlerin üretimini sağlar.

·        İnsan vücudundaki her bir hücre aynı gen içeriğine sahiptir. Bu genlerin sayısı 80,000 civarında kabul edilir.

o      Vücut hücrelerinin farklılaşması değişik genlere sahip olmasından değil,  gen gruplarının farklı ekspresyonundan (RNA oluşturmasından) kaynaklanır.

·        Beyinde diğer bölgelerden daha fazla (30,000 civarında) DNA eksprese edilir.

o      Büyüklükleri 1 - 200,000 kilobaz (~10 kilobaz)

·        DNA nukleusta rastgele değil, kromozomlar üzerinde yerleşmiş olarak bulunur.

·        Kromozom sayısı organizmanın cinsine göre değişiklik gösterir.

o      Tek hücreli canlılar her bir kromozomun tek kopyasını bulundurur; haploid.

o      Daha kompleks canlılar her bir gen ve kromozomun iki eş kopyasını bulundurur; diploid.

o      Germ (sperm ve ovum) hücrelerindeki kromozomlar sayıca somatik hücrelerdekinin yarısı kadar.

·        İnsan genomundaki 80,000 gen kromozomlar üzerinde kesin bir yerleşimde bulunur. Böylece her bir gen, kromozom üzerindeki karakteristik pozisyonu (lokus) ile tanımlanabilir.

o      Bir çift homolog kromozom üzerinde yer alan genin iki kopyası yer yer farklılıklar gösterebilir; polimorfizm.

o      Herhangi bir yerdeki alternatif gen versiyonları "allel" olarak adlandırılır.

o      İki allel birbirine benzer ise; organizma o lokus için homozigot,

o      İki allel nükleotid zincirinde farklılık gösteriyor ise; organizma o lokus için heterozigot

·        İnsanda kromozom sayısı: 46

o      22 çift otozom

o      2 seks kromozomu (kadınlarda XX, erkeklerde XY)

 

Fig 3-2

 

Genotip ve Fenotip Kavramları, Gregor Mendel

·        Genlerin allelik formlarının varlığı 1866'da Mendel'in bezelyeler üzerinde dominant ve resessif allelleri göstermesi ile anlaşıldı.

o      Mendel öncelikle "inbred" türler oluşturdu, daha sonra her bir türü diğeri ile çaprazlaştırarak ortaya çıkan değişiklikleri değerlendirdi.

o      Mendel, yeni jenerasyonlarda ortaya çıkan farklılıkların, aslında türlerden değişmeden gelen bazı faktörlerin farklı kombinasyonları ile ortaya çıktığını gözledi. Bu faktörler bugün gen olarak adlandırılıyor. Mendel ayrıca, her bir bezelyede iki faktör grubu olduğunu ve, bunların birinin erkek, diğerinin dişiden geldiğini ortaya koydu.

o      Wilhelm Johannsen; Mendel'in sonuçları üzerinde çalışırken genotip ve fenotip kavramlarını ortaya çıkardı.

·        Genotip: Geniş anlamda; bir bireyin genomundaki tüm allel grupları, dar anlamda; tek bir genin özgül allelleri.  Fenotip: Bir gen ya da gen grubunun fonksiyona yönelik ekspresyonu.

o      Fenotip yaşam boyunca değişiklikler gösterebilirken, genotip, sporadik mutasyonlar dışında yaşam boyunca sabit kalır.

o      Mutasyonların çoğu basit allelik polimorfizmlerdir ve sessiz kalarak fenotipi etkilemez.

o      Bir kısım mutasyonlar sessiz olmamasına rağmen doğal yapıyı bozmaz ve iyi huylu kabul edilir (vücut şekli, göz ve saç rengi, kişilik özellikleri gibi).

o      Bazı sessiz olmayan mutasyonlar ise iyi huylu kabul edilmezler (aşırı uzun boy, cücelik, renk görlüğü gibi) ancak doğal yaşama da engel olmazlar.

o      Patojenik veya kötü huylu mutasyonlar ise insanlarda hastalıklara yol açar.

 

Cell Panel 21-1, "Genes and Phenotypes" sayfa: 1072

 

Genotip: İnsan Davranışının Önemli Belirleyicisi

·        Francis Galton; genetiğin insan davranışı ile ilk bağdaştırılması, 1869.

o      Çok yüksek mental yeteneklere sahip akrabalara sahip insanların benzer yeteneklere sahip olma şansı bu yeteneklere tesadüfen sahip olma şansından daha yüksektir. Akrabalık ilişkisi yakınlaştıkça, olasılık artar.

o      Akrabalıkların araştırılması ve sınıflandırılması: Birinci derece (anne baba, kardeş, çocuk), ikinci derece (Büyük anne-baba, torun, yeğen), üçüncü derece (kuzen)......

o      Galton: Kalıtım ve çevre ("nature/nurture") davranışta önemlidir; akrabalar arasındaki benzerliklerin oluşmasında onların benzer sosyal, eğitim ve ekonomik şartlara maruz kalmaları da önemli bir etken olabilir. İkizler çalışması!

·        Tek yumurta ikizleri: tek bir zigottan oluşur ve tüm genleri paylaşır, iki insanın olabileceği en benzer genetik yapıya sahiplerdir. Çift yumurta ikizleri: Fertilize olmuş iki ayrı yumurtadan oluşur, normal kardeşlerde olduğu gibi, genetik bilginin ortalama yarısını paylaşır.

·        Tek ve çift yumurta ikizlerinin karşılaştırılması, bir özelliğin kazanılmasında genetik bilginin aktarımının önemini otaya koyar.

·        Daha sonraları farklı ortamlarda büyümüş tek yumurta ikizleri ile yapılan çalışmalar bu karşılaştırma araştırmalarını desteklemiştir.

 

Fig 3-3

Fig 3-3

MZA: Monozigot, ayrı büyümüş; MZT: Monozigot, beraber büyümüş

0: Korelasyon yok (toplumdaki rast gele iki bireyin ortalama derecesi)

1: Tam korelasyon

Fingerprint ridge count: Parmak izindeki oluk sayısı

Multidimensional personality questionnaire: Çok boyutlu kişilik anketi

Occupational interest scale: Mesleki ilgi skalası

Religious attitudes: Dini görüşler

Non-religious social attitudes: Dini olmayan sosyal görüşler

 

Fig 3-4

Fig 3-4

Grafikteki üniteler, değişik genetik ve çevresel etkilerle ortaya çıkan varyansın derecesini ifade eder. Barların uzunluğu, varyansın arttığını gösterir.

 

Openness: Açık sözlülük, dürüstlük

Agreeableness: Anlaşabilirlik, dost canlılığı

Conscientiousness: Dikkatlilik

Neuroticism: Sinirlilik

Extraversion: Dışadönüklük

Shared environment: Çocuk yetiştirme biçimi, ailenin gelir durumu vb.

Non-shared environment: Okuldaki arkadaşlar vb.

 

·        Sonuç olarak; insan yapısı genetik faktörlerce şekillenir ancak, çevresel faktörlerin katkısı yadsınamaz. Bununla birlikte, ikiz çalışmaları bize hangi genlerin ve ne düzeyde davranışın oluşumuna katıldığını söylemez.

o      Daha çok deney hayvanlarında deneysel genetik çalışmalara gereksinim var.

 

Solucan ve sineklerde tek gen allel çalışmaları

·        Ron Kondoka'nın çalışmaları; sirkadyan ritmi düzenleyen gen çiftinin birinin allel olması durumunda bile sıcaklık değişiminin takip edilmesi sonucu kompansasyon

·        Marta Sokolowski; sinek larvaları gezgin ("rover") ya da durağan ("sitter") olmak üzere iki tipte.

o      Gezgin olanlar yiyecek bulmaya giderken daha uzun yol kat ederken, durağan olanlar kısa yol izler.

o      Gezginler yiyecekler arasında gidip gelirken durgunlar tek bir yiyecek üzerinde beslenmeyi sürdürür.

o      Bu durum forager olarak adlandırılan genin varyasyonundan kaynaklanır. Bu gen cGMP bağımlı protein kinaz kodlar. Gezgin allel, durağan allel üzerinde tam bir hakimiyete (dominans) sahiptir. Doğada larvaların %70'i gezgin, %30'u durağandır.

·        Jonathan Hodgkin ve Tabitha Doniach; dünyanın 22 ayrı yerinden toplanmış Caenorhabditis isimli nematod aynı besi yerinde benzer şekilde ancak, iki farklı sosyal davranış ortaya koyar.

o      Nematodların yarısı bağımsız olarak hareket eder (* münzevi yaşayanlar : bağımsız-bireysel nematodlar)

o      Diğer yarısı ise gruplar oluşturacak şekilde toplanır (* sosyal nematodlar)

o      (* deBono ve Bargmann'ın tanımı) Bu araştırmacılar daha sonra iki grup arasında Nöropeptid Y reseptör geninde bir amino asit farklılığı buldular!

 

Sineklerde Tek Gen Mutasyonları Davranışta Belirgin Farklılıklar Yaratır

·        Meyve sineği: Drosophila üzerinde oluşturulan mutasyonlar, karşı cinse yaklaşma, hareket görsel algılama ve sirkadyan ritim gibi davranış değişikliklerinin gözlenmesine yardımcı olmuştur.

 

Box 3-2

 

Canlılarda Ritimler

·        Hayvanlarda fizyolojik ve davranışsal özelliklerin çoğu ritmik sikluslar içinde dalgalanmalar gösterir. Bu siklusların çoğu sirkadyan ritmi izlerken bazıları daha kısa bir ritim (ultradian ritim) izler.

Sirkadyan ritim

·        Üç özelliğe sahiptir:

o      Ritmin osilasyonları yaklaşık 24 saatte bir tekrarlanır.

o      Ritim gözden beyne gelen ışık sinyalleri ile kendini yıl içerisindeki gece gündüz farklılıklarına adapte edebilir.

·        Bu salınım lokomotor aktiviteden uyku-uyanıklığa kadar bir çok davranışı kontrol eder.

·        Memelilerde sirkadyan ritim suprakiazmatik nukleus tarafından kontrol edilir.

 

============

 

·        Drosophila'da sirkadyan ritmi kontrol eden iki gen: Period (PER) ve Timeless (TIM) genleri.

o      Uzun-gün PER allel: 28 saatlik ritim

o      Kısa-gün PER allel: 16-19 saatlik ritm

 

Fig 3-6

A.     Sinekler 12/12 saat karanlık/aydınlık ritmine tabi tutulmuş. Kalın çizgiler aktiviteyi (hareket) gösteriyor.

B.     Yetişkin drosophila gruplarında 4 günlük mutlak karanlık devresinde ortaya çıkan sinek sayısı

 

·        Soru: PER ve TIM genleri sirkadyan ritmi nasıl sağlıyor?

o      Genetik ve moleküler biyolojik çalışmaların sonuçlarından anlaşılan: PER ve TIM genlerinin protein ürünleri sitoplazma ve nukleus arasında gidip gelerek hedef aldıkları genlerin ekspresyonlarını (protein üretimi) düzenler. Ortaya çıkan gen ürünleri hücrenin aktivitesini belirler.

o      Normal fonksiyon için PER, TIM genine bağlanmak zorundadır. TIM ise gün ışığı ile yıkıma uğrar. Bu nedenle gün içinde devam eden PER ve TIM üretimine rağmen TIM yıkılmaya devam ettiği için bağlanma gerçekleşmez ve iki gen fonksiyon yapmaz. Gece her iki gen bağlanır ve normal fonksiyonlarını gerçekleştirir, protein üretimi başlar.

o      Uzun-gün PER allel gen varlığında PER geninin TIM genine bağlanma afinitesi azalır. Bu durumda iki genin bağlanması (gece durumu) gecikir.

 

Fig 3-7

 

·        Joseph Takahashi; yarı baskın otozomal mutasyon tanımlayarak clock geni olarak adlandırdı.

o      7 gün 12/12 karanlık/aydınlık döneminden sonra [normal (wild-type)], [heterozigot clock/+] ve [homozigot clock/clock] fareler 40 gün boyunca tam karanlıkta bırakılır.

o      Normal hayvanlarda ritim: 23,1 saat

o      Clock/+ hayvanlarda ritim: 24,9 saat

o      Clock/clock hayvanlar: Ritmin tamamen kaybı.

 

Fig 3-8

 

o      Sonuç:  Clock geni hem sirkadyan ritmin kendini, hem de ritmin periyodik yapısını kontrol eder.

o      Clock geni üzerideki bazı bölgeler PER genindeki bazı bölgelere benzerlik gösterir. Bunun yanında bu iki genin fonksiyonel olabilmek için bağlandığı da düşünülmektedir.

 

Farede tek gen bozuklukları; karmaşık davranış üzerinde etkiler

Leptin kodlayan genin mutasyonları: Yeme davranışında değişiklikler

·        Leptin: Fare 6. kromozomu üzerinde bulunan obese (ob) geni tarafından eksprese edilen, özellikle yağ dokusunda üretilerek kan dolaşımına salgılanan protein.

·        Yağ dokusu artışı ® leptin salgısında artış ® yemek yemenin azalması. Yağ dokusunda azalma ® leptin salgısında azalma ® yemede artma.

·        Ob/ob (homozigot ob mutasyonu) fare: leptin yokluğu ® obezite. Leptin enjeksiyonu ® vücut ağırlığında azalma.

·        Leptin, hipotalamusta OB reseptörlerine (OB-R) bağlanır.

o      OB-R kodlayan gen kromozomun aynı bölgesindedir ve diabetic gen (db) olarak adlandırılır.

o      Db/db farede obezite görülür ve fenotipik özellikleri ob/ob fareye benzer.

o      Obezite - diabet ilişkisi !?

·        İnsanda obezite:

o      Genellikle leptin eksikliği yok, aksine kan düzeyleri daha yüksek

o      Buna karşın leptine yanıtta azalma var ® leptin reseptörlerinde mutasyon???

 

Serotonerjik bir reseptörü kodlayan gende mutasyon: Saldırgan (impulsive) davranışta artış

·        Serotonin: Beyinde nörotransmitter olarak görev yapan bir monoamin

o      Serotonin sentezleyen nöronlar genellikle raphe nukleusunda olduğu gibi gruplar halinde bulunur ve uzantılarını serebral kortekse göndererek bu bölgedeki nöronların aktivitesini kontrol eder.

o      Serotonin düzeyinin şiddet eşiğinin saptanmasında bir kriter olabileceğine inanılır. Şiddete eğilimli kişilerde ve fare türlerinde beyin serotonin düzeyleri düşük bulunmuştur.

·        Çoğu hayvanda (hatta insanda) kendine ait bölgenin işgal edilmesi, yavrunun tehlike altında olması ve seksüel davranışın kesintiye uğraması agresif davranışa neden olur.

·        Serotonin 1B reseptörü kodlayan geni yok edilmiş (deletion) fareler  dört haftalık yalnızlıktan sonra aynı şartlardaki normal fare ile karşı karşıya getirildiğinde çok daha agresif davranışlar sergiler.

·        Saldırgan davranış - serotonin ilişkisi karmaşıktır.

o      Mental retardasyonun bir türünü X kromozomu bağlantılı (X-linked) olarak nesilden nesile geçiren bir Hollandalı ailede yapılan araştırmalar:

§       Hastalıktan etkilenen erkeklerden 14'ünde kundaklama, tecavüz ve cinayet girişimi öyküsü.

§       Bu 14 bireyin tümünde monoamin oksidaz A enzimi üretiminde sorumlu gende nokta mutasyon

§       Monoamin oksidaz A; monoaminlerin (serotonin, norepinefrin ve dopamin) metabolizmasında önemli bir enzim.

§       Klinik tablo: Artmış serotonin düzeyleri ve artmış saldırgan davranış !

o      Sonuç: Serotoninin yüksek ya da düşük uygun olmayan düzeyleri saldırganlığa neden olabilir. Ayrıca diğer nörotransmitter sistemleri de saldırgan davranışın oluşmasına değişik şekillerde katkıda bulunabilir.

 

Box 3-3, Fig 3-9, 3-10

 

Dopamin üretimi için gerekli bir enzimi kodlayan genin yok edilmesi: Lokomotor davranış ve motivasyon bozukluğu

·        Dopaminerjik nöronlarının çoğu substantia nigra'da, uzantıları corpus striatum'a ulaşır.

·        Dopamin motor davranışın düzenlenmesinde etkili

o      Parkinson hastalığı: Dopaminerjik nöronların harabiyeti

o      Güdümlü davranışta (motivated behavior) dopamin rolü

o      Dopaminerjik yolların disfonksiyonu; şizofreni

·        Tirozin hidroksilaz: Dopamin sentezinde önemli rolü olan enzim

·        Tirozin hidroksilaz kodlayan genin inaktive edilmesi: Dopamin yoksunluğu

o      Fare doğumdan sonra iki hafta normal yaşamını ve büyümesini sürdürür.

o      Bu süre sonunda inaktif duruma gelir, yeme ve içme işlemi durur ve kısa süre içinde ölür.

o      Bu aşamada L-DOPA tedavisi farenin normal yaşamını sürdürmesini sağlar.

·        Dopaminin sinaptik aralığa salgılandıktan sonra geri alınarak uzaklaştırılmasını sağlayan taşıyıcıyı kodlayan genin hasara uğratılması: Mutant fare spontan ve aşırı lokomotor aktivite gösterir.

 

Belirli Davranış Özelliklerinde Tek Genlerin Önemi

Dopamin reseptöründe mutasyonlar; yeni şeyleri araştırma (novelty-seeking) davranışında etkilenme

·        İkizler üzerinde çalışmalar kişisel karakteristikler hakkında bilgi vermekle birlikte bu özelliklerin hangi genler tarafından sağlandığı konusunda bilgi sağlamaz.

·        İnsanlardan yeni bir uyarana karşı keyif ve heyecanla yanıt verme ile karakterize novelty-seeking davranışı genetik yönün anlaşılması için adaydır.

·        İkiz çalışmalarına göre novelty-seeking davranışının kalıtım ile geçiş oranı %40

·        Bu davranıştaki varyasyonların önemli bir kısmında D4 dopamin reseptörünü kodlayan tek bir gende polimorfizm.

o      Dopaminin araştırma-keşfetme ve mutluluk duyma gibi davranışlarla ilgili olduğu bilinir

o      D4 reseptörü, emosyonel davranışı kontrol eden hipotalamus ve limbik sistem gibi alanlarda eksprese edilir.

o      D4 reseptöründeki bu polimorfizm dopamine yanıtı ve novelty-seeking davranışını etkileyebilir.

 

Opsin geninde mutasyon; renk algılamanın etkilenmesi

·        Retinaya düşen değişik dalga boylarındaki ışığın kırmızı, yeşil ve mavi olarak değerlendirilmesini sağlayan proteinleri eksprese eden genler belirlenmiştir.

o      Bu genlerden birinin bozukluğu renk körlüğüne neden olur.

o      Kırmızı ve yeşil renk algılayan proteinleri eksprese eden genler aynı kromozom üzerinde bulunur ve amino asit yapısı çok az farklılık gösterir ® kırmızı-yeşil renk körlüğü genellikle birlikte görülür.

·        İnsana kırmızı pigment geninde 180. amino asit erkeklerin %62'sinde serin, %38'inde ise alanindir.

o      Bu durum homozigot Ser180, homozigot Ala180 ve heterozigot olmak üzere üç farklı fenotipin ortaya çıkmasına neden olur. Bu durum hassas renk görme testleri ile ortaya çıkarılabilir.

 

Huntingtin geninde mutasyon: Huntington hastalığı

·        Huntington hastalığı (HD): Caudate nukleustaki nöronların ölümü ile karakterize sinir sisteminin dejeneratif bozukluğu.

o      Görülme sıklığı: 5/100,000

§       Kalıtımla geçiş

§       Korea tarzı hareketler

§       Bilişsel bozukluk (demans)

§       Semptomların başlangıcından 15-20 yıl sonra ölüm

·        4. Kromozom üzerinde bulunan bir gen, fonksiyonu henüz tam anlaşılamayan, huntingtin adı verilen bir proteini kodlar.

o      Bu gen, genetik polimorfizme bağlı kalıtımsal hastalık mutasyonlarının DNA işaretleyicileri ile gösterilmesi tekniği ile belirlenmiştir (Box 3-4'de anlatılacak)

·        Bu genin mutasyonunda ortaya çıkan protein normalden çok daha uzun glutamin zincirleri taşır. Normal kişilerde glutamin (CAG)19-22 kez tekrarlarken Huntington hastalığında 48 ya da daha fazla CAG tekrarı vardır.

 

Fig 3-12

Fig 3-12

A.     Normal ve HD olan kişilerde tekrarlayan glutamin (CAG) dizileri

B.     Değişik çalışmalarda ortaya çıkarılan ortalama CAG tekrar oranları

C.     Tekrarlayan CAG sayısı ile HD başlama yaşı arasındaki korelasyon

 

 

Genetik Beklenti

·        Üç nükleotidin tekrarlaması ile ortaya çıkan hastalıklar genetik beklenti (genetic anticipation) özelliğine sahiptir.

o      Genetic anticipation: Mutant genin değişmeden taşındığı her kuşakta hastalık daha ağır ortaya çıkma eğilimindedir ® hafif derecede ve geç yaşta HD'e yakalanan bir kişinin torununda çok daha erken yaşta ve daha ağır belirtilerle HD ortaya çıkma olasılığı vardır.

o      Üç nükleotid tekrarı ile ortaya çıkan hastalıklar genellikle genetik olarak dominant özellik gösterir.

o      Üç nükleotid tekrarı ile karakterize diğer nörolojik hastalıklar: Friedreich ataksisi tip 1, spinoserebellar ataksi, bazı spinal ve bulbar (medulla oblongata kaynaklı) muskuler distrofiler...

 

Table 3-1

 

Fig 3-13

 

Box 3-4

 

Box 3-4 Genetik Polimorfizmler

Eğer iki gen yer olarak birbirine çok yakın yerleşmiş ise, kalıtımsal olarak ortaya çıkardıkları özelliklerinin de birlikte görülür.

 

Örneğin, eğer bir gen bir hastalığa neden olur, komşusu diğer gen ise saç veya göz rengi gibi fenotipik bir özelliğe sebep oluyor ya da kanda kolayca saptanan bir proteini eksprese ediyorsa, bu fenotipik özellik ya da proteinin bulunması işaretleyici (marker) olarak kullanılır. Fenotipik özellik ya da proteini taşıyan kişiler, komşu genin neden olduğu hastalığa yakalanırlar.

 

Yeni moleküler biyolojik teknikler insan genomunun hem coding (protein ekspresyonuna neden olan) hem de noncoding kısmının markerlar (işaretleyiciler) ile satüre edilmesine olanak vermektedir. Böylelikle belirli bir kalıtımsal hastalığı izlemek daha kolaylaşmıştır.

 

Bu DNA işaretleyicilerden biri; restriction fragment length polymorphism (RFLP) çiftleştirilmiş allel genlerden elde edilmiştir.

 

 

Fig 3-11A, 3-11B, 3-11C

 

İnsanda karmaşık davranışların çoğu birden çok gen ile ilgili (multigenic) özelliktedir

·        Şimdiye kadar verilen örnekler; Mendelian yaklaşım ile saptanan tek genin allelik varyasyonlarının ortaya çıkarılması ile ilgili hastalıklar.

·        Çoğu karmaşık davranış ise birden çok genin çevre ile de etkileşimi sonucu ortaya çıkar.

·        Tek gen mutasyonlarının aksine, multigenic özellikler otozomal dominant, resessif veya X-linked gibi basit sınıflandırmalar ile açıklanamaz ve analizleri güçtür.

·        Diyabet, koroner arter hastalığı, atım, şizofreni ve manik-depresif bozukluk gibi hastalıklar etiyolojik (kişinin yaşam tarzı-çevresel) faktörlerle birlikte multigenic özellikler de gösterir.

o      Farklı mutant alleller + farklı çevresel faktörler ® birbirinin aynı fenotipler

o      Diyabetle ilgili olabileceği bilinen 10 - 12 farklı lokusta (gen üzerindeki bölge) farklı allel bulunmuştur.

§       Olasılıkla bu farklı allelerden biri yalnız başına normal polimorfizm olarak ortaya çıkarken, üç ya da dört allel birlikte olduğu durumlarda hastalı için yeterli olabilmektedir (yeterli çevresel şartların da oluşmasıyla).

·        Multigenic hastalıkların araştırılması için geliştirilmeye çalışılan yöntemlerden biri: Bağlantı analizi (linkage analysis). Temelde daha önce söz edilen DNA marker esasına benzer.

o      Herhangi bir genetik hastalıktan etkilenen bir ailenin mutant geninin bulunduğu lokustan elde edilen polimorfizm ile saptanan DNA işaretleyicilerinin haritalanması (mapping).

·        1980'lere kadar polimorfizm sadece protein ya da enzim ürünlerine bakarak saptanmaktaydı. Ancak, bu ürünleri kodlayan (coding) DNA kısımları toplam DNA'nın %5-10'unu oluşturur. Yeni tekniklerle DNA'nın diğer kısımlarındaki (non-coding) polimorfizm de anlaşılmaya başlanmıştır.

·        Bu şekilde elde edilen bir DNA işaretleyicisi ile mutant genin bağlantılı olma oranı: 1/2

o      n sayıdaki kardeş için bu oran: (1/2)n.

o      Pratikte kullanılan: lod (odd'ların logaritması)

o      lod skoru > 3 : DNA marker mutant ile anlamlı derecede bağlantılı.

·        Polimorfizmleri tanımlamak için bir başka bağlantılı yöntem: Tekrarlayan zincirlerin PCR (polymerase chain reaction) ile saptanması

o      Bir çok geni ilgilendiren hastalıklara katkıda bulunan her bir gen QTL (quantitative trait locus) olarak adlandırılır. Yöntem, bu genlerin araştırılması esasına dayanır.

 

Box 3-5

 

==========

·        Aile, ikiz ve evlat edinenler üzerinde yapılan çalışmalar:

o      Başlıca psikiyatrik hastalıklara yakalananların genetik predispozan faktörlere sahiptir.

o      Bundan başka, normal insanların karakter özellikleri ve bilişsel kapasiteleri de genetik bağlantılara sahiptir. Bu bağlantılar -önceleri sanıldığı gibi- kişinin yaşamı boyunca maruz kaldığı sosyal ve çevresel faktörlerden etkilenir ancak çok fazla değişmez.

o      240 ikiz üzerinde yapılan çalışmada 90'lı yaşlarını süren ikizlerde genetik bağlantıların %50'den fazla olduğu saptanmıştır. Bu oran, hayatın erken yaşları için de aynıdır.

o      Genetik faktörlerin öneminin kanıtı, bazı psikiyatrik hastalıkların tek ve çift yumurta ikizlerinde  ortaya çıkış oranlarıdır.

 

Fig 3-15

 

·        Genetik linkage çalışmalarından alınan sonuçlara göre

o      Şizofrenide tek geni ilgilendiren (monogenic) modeller toplam hastalık içinde çok küçük bir oranı temsil eder. Az sayıda genin işe karıştığı oligogenic model hastalık için eşik değer kavramını açıklar. Polygenic model ise bir çok mutant genin kumulatif etkisini açıklar (şizofrenide toplam olarak 10 civarında genin etkilendiği düşünülmektedir).

o      Bununa birlikte, şizofreni ve bipolar afektif bozukluk gibi hastalıklarda çevresel faktörlerin varlığını unutmamak gerekir (multifactorial model).

 

Özet

·        Davranış bir çok yönü ile genetik kontrol altındadır. Bunun kanıtı ikiz çalışmaları ve laboratuvarda üretilen inbred hayvanlarda görülmektedir.

·        Tek geni ilgilendiren bozukluklar nadiren predominant genetik faktör olarak nesilden nesile geçer. Davranışsal bozukuklar daha çok multigenic özelliktedir.

·        Canlıların toplam genetik haritasının (genom) çıkartılması bu konularda çok hızlı ilerlemeler sağlayacaktır. Şimdiye kadar tamamlanan genomlar:

o      Escherischia coli ve bir çok diğer prokaryotik mikroorganizma

o      Saccharomyces cervisiae gibi maya mantarları

o      Caenorhabditis elegans gibi solucanlar

o      Tamamlanmak üzere olanlar: Drosophila, fare ve insan!!!

 

·        Genomlardan elde edilen temel bilgiler

o      Tek hücreli canlılarla karşılaştırıldığında insan genomu, iki büyük replikasyon geçirmiş gibi görünmektedir

o      Maya mantarı ve C. elegans'da genlerin %40'ı tamamen yeni (novel) genlerdir ve fonksiyonları bilinmemektedir

o      C. elegans genomundan elde edilen bilgilere göre genler iki ana guruba ayrılır:

§       İlk grup gen 5,000 civarındadır, kromozomun merkezinde topluluklar halinde bulunur ve ev idaresi ile ilgili fonksiyonlar yapar (DNA, RNA ve protein metabolizması, hücre iskeleti, taşıma ve salgı).

§       İkinci grup ise 15,000 civarında genden oluşur, daha özgülleşmiştir, evolusyon açısından daha yenidir ve kromozomların uç kısımlarında bulunur. Hücreler arası haberleşme, transkripsiyon ve hücrenin diğer düzenleyici fonksiyonlarını kontrol ederler.

o      İnsan ve Caenorhabditis elegans bir çok ortak/benzer gene sahiptir.

·        İnsan ve diğer bazı canlıların genomlarının tam olarak anlaşılması, kimya için periyodik elementler tablosu ne ifade ediyorsa biyologlar için de aynı ifadeyi ortaya çıkaracaktır.

 

 

Derslere Geri Dön