Bölüm: 3 |
Dr. Ersin O. Koylu |
GENLER VE DAVRANIŞ
Davranış:
Genler ve çevrenin karşılıklı etkileşimi
Fig 3-1
Fenilketonüri
Görülme sıklığı: 1/15,000
Fenilalanin hidroksilaz enzimini kodlayan genlerin her
iki kopyasında anormallik
Fenilalanin hidroksilaz: Fenilalanini Tirozine çevirir
Fenilalanin artışı: Toksik metabolitlerin
birikimi ve beyin gelişiminde bozukluk
Tedavi: Fenilalanin alımının
kısıtlanması (Çevrenin
fenotipe etkisi)
Genetik faktörler davranış üzerinde nasıl
etkili olur?
·
Davranış
kalıtımla geçmez.
o Kalıtımla geçen: DNA
o DNA: proteinleri kodlar.
o Proteinler: Davranışın temelinde yatan
nöronal devrelerin oluşum, gelişim, devamlılık ve
düzenlenmesinde rol alır.
o Daha sonra nöronlar yeni proteinler üretir.
·
Genler, proteinler ve nöronal
devreler arasındaki ilişki: solucan ve sineklerden fare ve insana
kadar farklı organizmalarda çalışılmış
o Moleküler biyolojik tekniklerin ilerlemesi: Genlerin
davranış üzerindeki etkilerinin gösterilmesi
Kromozomlar: Genetik Bilginin Depolandığı Yer
·
Genlerin
davranışı oluşturmadaki iki temel özelliği:
o Her bir gen, organizmadaki tüm hücrelerde eksiksiz bir
kopyasını yaratır.
o Bir hücrede "eksprese" edilen gen, hücrenin
yapı, fonksiyon ve diğer biyolojik karakteristiklerini belirleyen
özgül proteinlerin üretimini sağlar.
·
İnsan vücudundaki her
bir hücre aynı gen içeriğine sahiptir. Bu genlerin sayısı
80,000 civarında kabul edilir.
o Vücut hücrelerinin farklılaşması
değişik genlere sahip olmasından değil, gen gruplarının farklı
ekspresyonundan (RNA oluşturmasından) kaynaklanır.
·
Beyinde diğer
bölgelerden daha fazla (30,000 civarında) DNA eksprese edilir.
o Büyüklükleri 1 - 200,000 kilobaz (~10 kilobaz)
·
DNA nukleusta rastgele
değil, kromozomlar üzerinde yerleşmiş olarak bulunur.
·
Kromozom sayısı
organizmanın cinsine göre değişiklik gösterir.
o Tek hücreli canlılar her bir kromozomun tek
kopyasını bulundurur; haploid.
o Daha kompleks canlılar her bir gen ve kromozomun iki
eş kopyasını bulundurur; diploid.
o Germ (sperm ve ovum) hücrelerindeki kromozomlar
sayıca somatik hücrelerdekinin yarısı kadar.
·
İnsan genomundaki 80,000
gen kromozomlar üzerinde kesin bir yerleşimde bulunur. Böylece her bir
gen, kromozom üzerindeki karakteristik pozisyonu (lokus) ile
tanımlanabilir.
o Bir çift homolog kromozom üzerinde yer alan genin iki
kopyası yer yer farklılıklar gösterebilir; polimorfizm.
o Herhangi bir yerdeki alternatif gen versiyonları
"allel" olarak adlandırılır.
o İki allel birbirine benzer ise; organizma o lokus
için homozigot,
o İki allel nükleotid zincirinde farklılık
gösteriyor ise; organizma o lokus için heterozigot
·
İnsanda kromozom
sayısı: 46
o 22 çift otozom
o 2 seks kromozomu (kadınlarda XX, erkeklerde XY)
Fig 3-2
Genotip ve Fenotip Kavramları, Gregor Mendel
·
Genlerin allelik
formlarının varlığı 1866'da Mendel'in bezelyeler üzerinde
dominant ve resessif allelleri göstermesi ile anlaşıldı.
o Mendel öncelikle "inbred" türler
oluşturdu, daha sonra her bir türü diğeri ile
çaprazlaştırarak ortaya çıkan değişiklikleri
değerlendirdi.
o Mendel, yeni jenerasyonlarda ortaya çıkan
farklılıkların, aslında türlerden değişmeden
gelen bazı faktörlerin farklı kombinasyonları ile ortaya
çıktığını gözledi. Bu faktörler bugün gen
olarak adlandırılıyor. Mendel ayrıca, her bir bezelyede iki
faktör grubu olduğunu ve, bunların birinin erkek,
diğerinin dişiden geldiğini ortaya koydu.
o Wilhelm Johannsen; Mendel'in sonuçları üzerinde
çalışırken genotip ve fenotip kavramlarını ortaya
çıkardı.
·
Genotip: Geniş anlamda; bir bireyin genomundaki tüm allel
grupları, dar anlamda; tek bir genin özgül allelleri. Fenotip: Bir gen ya da gen grubunun
fonksiyona yönelik ekspresyonu.
o Fenotip yaşam boyunca değişiklikler
gösterebilirken, genotip, sporadik mutasyonlar dışında
yaşam boyunca sabit kalır.
o Mutasyonların çoğu basit allelik
polimorfizmlerdir ve sessiz kalarak fenotipi etkilemez.
o Bir kısım mutasyonlar sessiz olmamasına
rağmen doğal yapıyı bozmaz ve iyi huylu kabul edilir
(vücut şekli, göz ve saç rengi, kişilik özellikleri gibi).
o Bazı sessiz olmayan mutasyonlar ise iyi huylu
kabul edilmezler (aşırı uzun boy, cücelik, renk görlüğü
gibi) ancak doğal yaşama da engel olmazlar.
o Patojenik veya kötü huylu mutasyonlar ise
insanlarda hastalıklara yol açar.
Cell Panel 21-1, "Genes
and Phenotypes" sayfa: 1072
Genotip: İnsan Davranışının Önemli Belirleyicisi
·
Francis Galton; genetiğin
insan davranışı ile ilk
bağdaştırılması, 1869.
o Çok yüksek mental yeteneklere sahip akrabalara sahip
insanların benzer yeteneklere sahip olma şansı bu yeteneklere
tesadüfen sahip olma şansından daha yüksektir. Akrabalık
ilişkisi yakınlaştıkça, olasılık artar.
o Akrabalıkların
araştırılması ve
sınıflandırılması: Birinci derece (anne baba,
kardeş, çocuk), ikinci derece (Büyük anne-baba, torun, yeğen), üçüncü
derece (kuzen)......
o Galton: Kalıtım ve çevre
("nature/nurture") davranışta önemlidir; akrabalar arasındaki
benzerliklerin oluşmasında onların benzer sosyal, eğitim ve
ekonomik şartlara maruz kalmaları da önemli bir etken olabilir. İkizler
çalışması!
·
Tek yumurta ikizleri: tek bir zigottan oluşur ve tüm genleri
paylaşır, iki insanın olabileceği en benzer genetik
yapıya sahiplerdir. Çift yumurta ikizleri: Fertilize olmuş iki
ayrı yumurtadan oluşur, normal kardeşlerde olduğu gibi,
genetik bilginin ortalama yarısını paylaşır.
·
Tek ve çift yumurta
ikizlerinin karşılaştırılması, bir özelliğin
kazanılmasında genetik bilginin aktarımının önemini
otaya koyar.
·
Daha sonraları
farklı ortamlarda büyümüş tek yumurta ikizleri ile yapılan
çalışmalar bu karşılaştırma
araştırmalarını desteklemiştir.
Fig 3-3
Fig 3-3
MZA: Monozigot, ayrı
büyümüş; MZT: Monozigot, beraber büyümüş
0: Korelasyon yok (toplumdaki
rast gele iki bireyin ortalama derecesi)
1: Tam korelasyon
Fingerprint ridge count: Parmak izindeki oluk sayısı
Multidimensional personality questionnaire: Çok boyutlu kişilik
anketi
Occupational interest scale: Mesleki ilgi skalası
Religious attitudes: Dini görüşler
Non-religious social attitudes: Dini olmayan sosyal görüşler
Fig 3-4
Fig 3-4
Grafikteki üniteler,
değişik genetik ve çevresel etkilerle ortaya çıkan
varyansın derecesini ifade eder. Barların uzunluğu,
varyansın arttığını gösterir.
Openness: Açık sözlülük, dürüstlük
Agreeableness: Anlaşabilirlik, dost canlılığı
Conscientiousness: Dikkatlilik
Neuroticism: Sinirlilik
Extraversion: Dışadönüklük
Shared environment: Çocuk yetiştirme biçimi, ailenin gelir durumu vb.
Non-shared environment: Okuldaki arkadaşlar vb.
·
Sonuç olarak; insan
yapısı genetik faktörlerce şekillenir ancak, çevresel
faktörlerin katkısı yadsınamaz. Bununla birlikte, ikiz
çalışmaları bize hangi genlerin ve ne düzeyde
davranışın oluşumuna katıldığını
söylemez.
o Daha çok deney hayvanlarında deneysel genetik
çalışmalara gereksinim var.
Solucan ve sineklerde tek gen allel çalışmaları
·
Ron Kondoka'nın
çalışmaları; sirkadyan ritmi düzenleyen gen çiftinin birinin
allel olması durumunda bile sıcaklık değişiminin takip
edilmesi sonucu kompansasyon
·
Marta Sokolowski; sinek
larvaları gezgin ("rover") ya da durağan
("sitter") olmak üzere iki tipte.
o Gezgin olanlar yiyecek bulmaya giderken daha uzun yol kat
ederken, durağan olanlar kısa yol izler.
o Gezginler yiyecekler arasında gidip gelirken
durgunlar tek bir yiyecek üzerinde beslenmeyi sürdürür.
o Bu durum forager olarak adlandırılan
genin varyasyonundan kaynaklanır. Bu gen cGMP bağımlı
protein kinaz kodlar. Gezgin allel, durağan allel üzerinde tam bir
hakimiyete (dominans) sahiptir. Doğada larvaların %70'i gezgin, %30'u
durağandır.
·
Jonathan Hodgkin ve Tabitha
Doniach; dünyanın 22 ayrı yerinden toplanmış Caenorhabditis
isimli nematod aynı besi yerinde benzer şekilde ancak, iki farklı
sosyal davranış ortaya koyar.
o Nematodların yarısı
bağımsız olarak hareket eder (* münzevi yaşayanlar :
bağımsız-bireysel nematodlar)
o Diğer yarısı ise gruplar oluşturacak
şekilde toplanır (* sosyal nematodlar)
o (* deBono ve Bargmann'ın tanımı) Bu
araştırmacılar daha sonra iki grup arasında Nöropeptid Y
reseptör geninde bir amino asit farklılığı buldular!
Sineklerde Tek Gen Mutasyonları Davranışta Belirgin Farklılıklar Yaratır
·
Meyve sineği: Drosophila
üzerinde oluşturulan mutasyonlar, karşı cinse yaklaşma,
hareket görsel algılama ve sirkadyan ritim gibi davranış
değişikliklerinin gözlenmesine yardımcı olmuştur.
Box 3-2
Canlılarda Ritimler
·
Hayvanlarda fizyolojik ve
davranışsal özelliklerin çoğu ritmik sikluslar içinde
dalgalanmalar gösterir. Bu siklusların çoğu sirkadyan ritmi izlerken
bazıları daha kısa bir ritim (ultradian ritim) izler.
Sirkadyan ritim
·
Üç özelliğe sahiptir:
o Ritmin osilasyonları yaklaşık 24 saatte
bir tekrarlanır.
o Ritim gözden beyne gelen ışık sinyalleri
ile kendini yıl içerisindeki gece gündüz farklılıklarına
adapte edebilir.
·
Bu salınım
lokomotor aktiviteden uyku-uyanıklığa kadar bir çok
davranışı kontrol eder.
·
Memelilerde sirkadyan ritim
suprakiazmatik nukleus tarafından kontrol edilir.
============
·
Drosophila'da sirkadyan ritmi kontrol eden iki gen: Period (PER) ve Timeless (TIM) genleri.
o Uzun-gün PER allel: 28 saatlik ritim
o Kısa-gün PER allel: 16-19 saatlik ritm
Fig 3-6
A. Sinekler 12/12 saat
karanlık/aydınlık ritmine tabi tutulmuş. Kalın
çizgiler aktiviteyi (hareket) gösteriyor.
B. Yetişkin
drosophila gruplarında 4 günlük mutlak karanlık devresinde ortaya
çıkan sinek sayısı
·
Soru: PER ve TIM genleri
sirkadyan ritmi nasıl sağlıyor?
o Genetik ve moleküler biyolojik
çalışmaların sonuçlarından anlaşılan: PER ve TIM
genlerinin protein ürünleri sitoplazma ve nukleus arasında gidip gelerek
hedef aldıkları genlerin ekspresyonlarını (protein üretimi)
düzenler. Ortaya çıkan gen ürünleri hücrenin aktivitesini belirler.
o Normal fonksiyon için PER, TIM genine bağlanmak
zorundadır. TIM ise gün ışığı ile
yıkıma uğrar. Bu nedenle gün içinde devam eden PER ve TIM
üretimine rağmen TIM yıkılmaya devam ettiği için
bağlanma gerçekleşmez ve iki gen fonksiyon yapmaz. Gece her iki gen
bağlanır ve normal fonksiyonlarını gerçekleştirir,
protein üretimi başlar.
o Uzun-gün PER allel gen varlığında PER
geninin TIM genine bağlanma afinitesi azalır. Bu durumda iki genin
bağlanması (gece durumu) gecikir.
Fig 3-7
·
Joseph Takahashi; yarı
baskın otozomal mutasyon tanımlayarak clock geni olarak adlandırdı.
o 7 gün 12/12 karanlık/aydınlık döneminden
sonra [normal (wild-type)], [heterozigot clock/+] ve [homozigot clock/clock]
fareler 40 gün boyunca tam karanlıkta bırakılır.
o Normal hayvanlarda ritim: 23,1 saat
o Clock/+ hayvanlarda ritim: 24,9 saat
o Clock/clock
hayvanlar: Ritmin tamamen kaybı.
Fig 3-8
o Sonuç: Clock geni hem sirkadyan ritmin kendini, hem de ritmin
periyodik yapısını kontrol eder.
o Clock geni üzerideki bazı bölgeler PER genindeki
bazı bölgelere benzerlik gösterir. Bunun yanında bu iki genin fonksiyonel
olabilmek için bağlandığı da düşünülmektedir.
Farede tek gen bozuklukları; karmaşık davranış üzerinde etkiler
Leptin kodlayan genin mutasyonları: Yeme davranışında değişiklikler
·
Leptin: Fare 6. kromozomu
üzerinde bulunan obese (ob)
geni tarafından eksprese edilen, özellikle yağ dokusunda üretilerek
kan dolaşımına salgılanan protein.
·
Yağ dokusu
artışı ® leptin salgısında artış ® yemek yemenin azalması. Yağ dokusunda azalma ® leptin salgısında azalma ® yemede artma.
·
Ob/ob (homozigot ob mutasyonu) fare: leptin
yokluğu ® obezite. Leptin enjeksiyonu ® vücut ağırlığında azalma.
·
Leptin, hipotalamusta OB
reseptörlerine (OB-R) bağlanır.
o OB-R kodlayan gen kromozomun aynı bölgesindedir ve diabetic gen (db) olarak adlandırılır.
o Db/db
farede obezite görülür ve fenotipik özellikleri ob/ob fareye
benzer.
o Obezite - diabet ilişkisi !?
·
İnsanda obezite:
o Genellikle leptin eksikliği yok, aksine kan
düzeyleri daha yüksek
o Buna karşın leptine yanıtta azalma var ® leptin reseptörlerinde mutasyon???
Serotonerjik bir reseptörü kodlayan gende mutasyon: Saldırgan (impulsive) davranışta artış
·
Serotonin: Beyinde
nörotransmitter olarak görev yapan bir monoamin
o Serotonin sentezleyen nöronlar genellikle raphe nukleusunda olduğu gibi gruplar halinde bulunur ve
uzantılarını serebral kortekse göndererek bu bölgedeki
nöronların aktivitesini kontrol eder.
o Serotonin düzeyinin şiddet eşiğinin
saptanmasında bir kriter olabileceğine inanılır.
Şiddete eğilimli kişilerde ve fare türlerinde beyin serotonin
düzeyleri düşük bulunmuştur.
·
Çoğu hayvanda (hatta
insanda) kendine ait bölgenin işgal edilmesi, yavrunun tehlike
altında olması ve seksüel davranışın kesintiye
uğraması agresif davranışa neden olur.
·
Serotonin 1B reseptörü
kodlayan geni yok edilmiş (deletion) fareler dört
haftalık yalnızlıktan sonra aynı şartlardaki normal
fare ile karşı karşıya getirildiğinde çok daha agresif
davranışlar sergiler.
·
Saldırgan
davranış - serotonin ilişkisi karmaşıktır.
o Mental retardasyonun bir türünü X kromozomu
bağlantılı (X-linked) olarak nesilden nesile geçiren bir Hollandalı
ailede yapılan araştırmalar:
§
Hastalıktan etkilenen
erkeklerden 14'ünde kundaklama, tecavüz ve cinayet girişimi öyküsü.
§
Bu 14 bireyin tümünde
monoamin oksidaz A enzimi üretiminde sorumlu gende nokta mutasyon
§
Monoamin oksidaz A; monoaminlerin
(serotonin, norepinefrin ve dopamin) metabolizmasında önemli bir enzim.
§
Klinik tablo:
Artmış serotonin düzeyleri ve artmış saldırgan
davranış !
o Sonuç: Serotoninin yüksek ya da düşük uygun olmayan
düzeyleri saldırganlığa neden olabilir. Ayrıca diğer
nörotransmitter sistemleri de saldırgan davranışın
oluşmasına değişik şekillerde katkıda
bulunabilir.
Box 3-3, Fig 3-9, 3-10
Dopamin üretimi için gerekli bir enzimi kodlayan genin yok edilmesi: Lokomotor davranış ve motivasyon bozukluğu
·
Dopaminerjik
nöronlarının çoğu substantia nigra'da, uzantıları corpus striatum'a
ulaşır.
·
Dopamin motor
davranışın düzenlenmesinde etkili
o Parkinson hastalığı: Dopaminerjik
nöronların harabiyeti
o Güdümlü davranışta (motivated behavior)
dopamin rolü
o Dopaminerjik yolların disfonksiyonu; şizofreni
·
Tirozin hidroksilaz: Dopamin
sentezinde önemli rolü olan enzim
·
Tirozin hidroksilaz kodlayan
genin inaktive edilmesi: Dopamin yoksunluğu
o Fare doğumdan sonra iki hafta normal
yaşamını ve büyümesini sürdürür.
o Bu süre sonunda inaktif duruma gelir, yeme ve içme
işlemi durur ve kısa süre içinde ölür.
o Bu aşamada L-DOPA tedavisi farenin normal
yaşamını sürdürmesini sağlar.
·
Dopaminin sinaptik
aralığa salgılandıktan sonra geri alınarak
uzaklaştırılmasını sağlayan taşıyıcıyı
kodlayan genin hasara uğratılması: Mutant fare spontan ve
aşırı lokomotor aktivite gösterir.
Belirli Davranış Özelliklerinde Tek Genlerin Önemi
Dopamin reseptöründe mutasyonlar; yeni şeyleri araştırma (novelty-seeking) davranışında etkilenme
·
İkizler üzerinde
çalışmalar kişisel karakteristikler hakkında bilgi vermekle
birlikte bu özelliklerin hangi genler tarafından
sağlandığı konusunda bilgi sağlamaz.
·
İnsanlardan yeni bir
uyarana karşı keyif ve heyecanla yanıt verme ile karakterize novelty-seeking davranışı
genetik yönün anlaşılması için adaydır.
·
İkiz
çalışmalarına göre novelty-seeking
davranışının kalıtım ile geçiş oranı
%40
·
Bu davranıştaki
varyasyonların önemli bir kısmında D4 dopamin reseptörünü
kodlayan tek bir gende polimorfizm.
o Dopaminin araştırma-keşfetme ve mutluluk
duyma gibi davranışlarla ilgili olduğu bilinir
o D4 reseptörü, emosyonel davranışı kontrol
eden hipotalamus ve limbik sistem gibi alanlarda eksprese edilir.
o D4 reseptöründeki bu polimorfizm dopamine
yanıtı ve novelty-seeking
davranışını etkileyebilir.
Opsin geninde mutasyon; renk algılamanın etkilenmesi
·
Retinaya düşen
değişik dalga boylarındaki ışığın
kırmızı, yeşil ve mavi olarak değerlendirilmesini
sağlayan proteinleri eksprese eden genler belirlenmiştir.
o Bu genlerden birinin bozukluğu renk körlüğüne
neden olur.
o Kırmızı ve yeşil renk algılayan
proteinleri eksprese eden genler aynı kromozom üzerinde bulunur ve amino
asit yapısı çok az farklılık gösterir ® kırmızı-yeşil renk körlüğü
genellikle birlikte görülür.
·
İnsana
kırmızı pigment geninde 180. amino asit erkeklerin %62'sinde
serin, %38'inde ise alanindir.
o Bu durum homozigot Ser180, homozigot Ala180 ve
heterozigot olmak üzere üç farklı fenotipin ortaya çıkmasına
neden olur. Bu durum hassas renk görme testleri ile ortaya
çıkarılabilir.
Huntingtin geninde mutasyon: Huntington hastalığı
·
Huntington
hastalığı (HD): Caudate nukleustaki
nöronların ölümü ile karakterize sinir sisteminin dejeneratif
bozukluğu.
o Görülme sıklığı: 5/100,000
§ Kalıtımla geçiş
§ Korea tarzı hareketler
§ Bilişsel bozukluk (demans)
§ Semptomların başlangıcından 15-20
yıl sonra ölüm
·
4. Kromozom üzerinde bulunan
bir gen, fonksiyonu henüz tam anlaşılamayan, huntingtin adı
verilen bir proteini kodlar.
o Bu gen, genetik polimorfizme bağlı
kalıtımsal hastalık mutasyonlarının DNA
işaretleyicileri ile gösterilmesi tekniği ile belirlenmiştir
(Box 3-4'de anlatılacak)
·
Bu genin mutasyonunda ortaya
çıkan protein normalden çok daha uzun glutamin zincirleri taşır.
Normal kişilerde glutamin (CAG)19-22 kez tekrarlarken Huntington
hastalığında 48 ya da daha fazla CAG tekrarı vardır.
Fig 3-12
Fig 3-12
A. Normal ve HD olan
kişilerde tekrarlayan glutamin (CAG) dizileri
B. Değişik
çalışmalarda ortaya çıkarılan ortalama CAG tekrar
oranları
C. Tekrarlayan CAG
sayısı ile HD başlama yaşı arasındaki korelasyon
Genetik Beklenti
·
Üç nükleotidin
tekrarlaması ile ortaya çıkan hastalıklar genetik beklenti (genetic anticipation) özelliğine sahiptir.
o Genetic anticipation: Mutant genin değişmeden
taşındığı her kuşakta hastalık daha
ağır ortaya çıkma eğilimindedir ® hafif derecede ve geç yaşta HD'e yakalanan bir
kişinin torununda çok daha erken yaşta ve daha ağır
belirtilerle HD ortaya çıkma olasılığı vardır.
o Üç nükleotid tekrarı ile ortaya çıkan
hastalıklar genellikle genetik olarak dominant özellik gösterir.
o Üç nükleotid tekrarı ile karakterize diğer
nörolojik hastalıklar: Friedreich ataksisi tip 1, spinoserebellar ataksi,
bazı spinal ve bulbar (medulla oblongata kaynaklı) muskuler
distrofiler...
Table 3-1
Fig 3-13
Box 3-4
Box 3-4 Genetik Polimorfizmler
Eğer iki gen yer olarak
birbirine çok yakın yerleşmiş ise, kalıtımsal olarak
ortaya çıkardıkları özelliklerinin de birlikte görülür.
Örneğin, eğer bir
gen bir hastalığa neden olur, komşusu diğer gen ise saç veya
göz rengi gibi fenotipik bir özelliğe sebep oluyor ya da kanda kolayca
saptanan bir proteini eksprese ediyorsa, bu fenotipik özellik ya da proteinin
bulunması işaretleyici (marker) olarak
kullanılır. Fenotipik özellik ya da proteini taşıyan
kişiler, komşu genin neden olduğu hastalığa
yakalanırlar.
Yeni moleküler biyolojik
teknikler insan genomunun hem coding (protein
ekspresyonuna neden olan) hem de noncoding
kısmının markerlar (işaretleyiciler) ile satüre
edilmesine olanak vermektedir. Böylelikle belirli bir kalıtımsal
hastalığı izlemek daha kolaylaşmıştır.
Bu DNA
işaretleyicilerden biri; restriction fragment length polymorphism (RFLP)
çiftleştirilmiş allel genlerden elde edilmiştir.
Fig 3-11A, 3-11B, 3-11C
İnsanda karmaşık davranışların çoğu birden çok gen ile ilgili (multigenic) özelliktedir
·
Şimdiye kadar verilen
örnekler; Mendelian yaklaşım ile saptanan tek genin allelik
varyasyonlarının ortaya çıkarılması ile ilgili
hastalıklar.
·
Çoğu karmaşık
davranış ise birden çok genin çevre ile de etkileşimi sonucu
ortaya çıkar.
·
Tek gen
mutasyonlarının aksine, multigenic özellikler otozomal
dominant, resessif veya X-linked
gibi basit sınıflandırmalar ile açıklanamaz ve analizleri
güçtür.
·
Diyabet, koroner arter
hastalığı, atım, şizofreni ve manik-depresif bozukluk
gibi hastalıklar etiyolojik (kişinin yaşam tarzı-çevresel)
faktörlerle birlikte multigenic özellikler de gösterir.
o Farklı mutant
alleller + farklı çevresel faktörler ® birbirinin
aynı fenotipler
o Diyabetle ilgili olabileceği bilinen 10 - 12
farklı lokusta (gen üzerindeki bölge) farklı allel bulunmuştur.
§ Olasılıkla bu farklı allelerden biri
yalnız başına normal polimorfizm olarak ortaya çıkarken, üç
ya da dört allel birlikte olduğu durumlarda hastalı için yeterli
olabilmektedir (yeterli çevresel şartların da oluşmasıyla).
·
Multigenic hastalıkların
araştırılması için geliştirilmeye
çalışılan yöntemlerden biri: Bağlantı analizi (linkage
analysis). Temelde daha önce söz
edilen DNA marker
esasına benzer.
o Herhangi bir genetik hastalıktan etkilenen bir ailenin
mutant geninin bulunduğu lokustan elde edilen polimorfizm ile saptanan DNA
işaretleyicilerinin haritalanması (mapping).
·
1980'lere kadar polimorfizm
sadece protein ya da enzim ürünlerine bakarak saptanmaktaydı. Ancak, bu
ürünleri kodlayan (coding)
DNA kısımları toplam DNA'nın %5-10'unu oluşturur. Yeni
tekniklerle DNA'nın diğer kısımlarındaki (non-coding)
polimorfizm de anlaşılmaya başlanmıştır.
·
Bu şekilde elde edilen
bir DNA işaretleyicisi ile mutant genin bağlantılı olma
oranı: 1/2
o n sayıdaki kardeş için bu oran: (1/2)n.
o Pratikte kullanılan: lod (odd'ların
logaritması)
o lod skoru > 3 : DNA marker mutant ile
anlamlı derecede bağlantılı.
·
Polimorfizmleri
tanımlamak için bir başka bağlantılı yöntem:
Tekrarlayan zincirlerin PCR (polymerase chain reaction) ile saptanması
o Bir çok geni ilgilendiren hastalıklara katkıda
bulunan her bir gen QTL (quantitative trait locus) olarak
adlandırılır. Yöntem, bu genlerin
araştırılması esasına dayanır.
Box 3-5
==========
·
Aile, ikiz ve evlat edinenler
üzerinde yapılan çalışmalar:
o Başlıca psikiyatrik hastalıklara
yakalananların genetik predispozan faktörlere sahiptir.
o Bundan başka, normal insanların karakter
özellikleri ve bilişsel kapasiteleri de genetik bağlantılara
sahiptir. Bu bağlantılar -önceleri sanıldığı
gibi- kişinin yaşamı boyunca maruz kaldığı sosyal
ve çevresel faktörlerden etkilenir ancak çok fazla değişmez.
o 240 ikiz üzerinde yapılan çalışmada
90'lı yaşlarını süren ikizlerde genetik
bağlantıların %50'den fazla olduğu
saptanmıştır. Bu oran, hayatın erken yaşları için
de aynıdır.
o Genetik faktörlerin öneminin kanıtı, bazı
psikiyatrik hastalıkların tek ve çift yumurta ikizlerinde ortaya çıkış
oranlarıdır.
Fig 3-15
·
Genetik linkage
çalışmalarından alınan sonuçlara göre
o Şizofrenide tek geni ilgilendiren (monogenic)
modeller toplam hastalık içinde çok küçük bir oranı temsil eder. Az
sayıda genin işe karıştığı oligogenic
model hastalık için eşik değer kavramını açıklar.
Polygenic model ise bir çok mutant genin kumulatif etkisini açıklar
(şizofrenide toplam olarak 10 civarında genin etkilendiği
düşünülmektedir).
o Bununa birlikte, şizofreni ve bipolar afektif
bozukluk gibi hastalıklarda çevresel faktörlerin
varlığını unutmamak gerekir (multifactorial model).
Özet
·
Davranış bir çok
yönü ile genetik kontrol altındadır. Bunun kanıtı ikiz
çalışmaları ve laboratuvarda üretilen inbred hayvanlarda
görülmektedir.
·
Tek geni ilgilendiren
bozukluklar nadiren predominant genetik faktör olarak nesilden nesile
geçer. Davranışsal bozukuklar daha çok multigenic
özelliktedir.
·
Canlıların toplam
genetik haritasının (genom) çıkartılması bu konularda
çok hızlı ilerlemeler sağlayacaktır. Şimdiye kadar
tamamlanan genomlar:
o Escherischia coli ve bir çok diğer prokaryotik mikroorganizma
o Saccharomyces cervisiae gibi maya mantarları
o Caenorhabditis elegans gibi solucanlar
o Tamamlanmak üzere olanlar: Drosophila, fare ve
insan!!!
·
Genomlardan elde edilen temel
bilgiler
o Tek hücreli canlılarla
karşılaştırıldığında insan genomu, iki
büyük replikasyon geçirmiş gibi görünmektedir
o Maya mantarı ve C. elegans'da genlerin
%40'ı tamamen yeni (novel) genlerdir ve fonksiyonları
bilinmemektedir
o C. elegans
genomundan elde edilen bilgilere göre genler iki ana guruba ayrılır:
§ İlk grup gen 5,000 civarındadır,
kromozomun merkezinde topluluklar halinde bulunur ve ev idaresi ile
ilgili fonksiyonlar yapar (DNA, RNA ve protein metabolizması, hücre
iskeleti, taşıma ve salgı).
§ İkinci grup ise 15,000 civarında genden
oluşur, daha özgülleşmiştir, evolusyon açısından daha
yenidir ve kromozomların uç kısımlarında bulunur. Hücreler
arası haberleşme, transkripsiyon ve hücrenin diğer düzenleyici
fonksiyonlarını kontrol ederler.
o İnsan ve Caenorhabditis elegans bir çok
ortak/benzer gene sahiptir.
·
İnsan ve diğer
bazı canlıların genomlarının tam olarak
anlaşılması, kimya için periyodik elementler tablosu ne ifade
ediyorsa biyologlar için de aynı ifadeyi ortaya çıkaracaktır.