Sinir-Kas Sinapsında
kimyasal iletim hastalıkları:

MYASTHENIA GRAVIS

Dr. Hatice Karasoy

Ana başlıklar

• Myasthenia Gravis sinir-kas sinapsında iletimi etkiler

• Anti-AChR antikorlarının bulunuşu araştırmaların modern dönemini başlatmıştır

• İmmunolojik değişiklikler fizyolojik anormalliğin nedenidir

• MG’te antikorlar AChR lerinin a subunitine bağlanır

• Otoimmun reaksiyonun moleküler temeli belirlenmiştir

• Otoimmun MG’te bugünkü tedavi etkin ancak ideal değildir

• Konjenital Myasteni formları

• Diğer nöromusküler ileti bozuklukları: LEMS ve Botulizm

Myastenia Gravis :
Kolinerjik motor nöron ile iskelet kası sinapsında işlevsel bozukluk

• Klinik tipler:

– Otoimmun Myastenia gravis

– Konjenital Myasteniler

Otoimmun MG

• Antikor hastaların çoğunda bulunur

• Antikor hastalığın patojenezinde önemli olan antijen ile etkileşir

• Hastalık antikorların deney hayvanlarına transferi ile oluşturulabilir

• Hayvanların antijen ile immunuzasyonu ile de deneysel form hastalık oluşur

• Antikor düzeylerinin terapötik azalması semptomları iyileştirir

• Otoimmun MG:

– Prevalans 50-100 hasta / milyon

– Antikorlar AChR e karşı, değişik mekanizmalarla reseptör işlevini bozarak sinaptik iletimi engeller

• Konjenital myasteni:

– Otoimmunitenin rolü yok

– Kalıtsal

– Klinik doğuştan, heterojen

– Ender

MG: Klinik

• Çoğu hastada kraniyal kaslar tutulur, ekstremite kasları da etkilenir

• Semptomların şiddeti gün içinde, günden güne veya uzun dönemler boyunca değişkenlik gösterir

• Denervasyonun klinik ve elektrofizyolojik bulguları yoktur.

• Anormal yorgunluk : Egzersiz ile ortaya çıkan veya artan güçsüzlük

• Göz kapağı etkilenmişse; 2 dakika sürekli yukarı bakış ile ptosis oluşur veya artar.

MG: Sinir-kas sinapsında iletimi etkiler

• İlk bildiri: 1877 Samuel Wilks

• -1900 Tüm klinik özellikler biliniyor

– Patolojik incelemeler: Otopside SSS, Periferik sinirler ve kaslar normal asadece işlev bozukluğu

Fizyolojik incelemeler nöromusküler ileti bozukluğunu gösterdi

• 1930-

– Nöromusküler iletimde aracı transmitter bulundu: ACh (Henry Dale, Wilhelm Feldberg, Marthe Vogt)

– AChE enzim inhibitörleri bulundu (Mary Walker)

• 1945-1960: Hastalığın ayrıntılı fizyolojik temeli tanımlandı (McGhee Harvey ve ark.)

• 2-5 Hz ardışık uyarı ile BKAP amplitüdlerinde dekrement yanıt

• Neostigmin ile amplitüd düşmesinde düzelme

İmmunolojik çalışmalar myasteninin otoimmun hastalık olduğunu gösterdi

• Erişkin MG’de %15 timoma

• 1939 Alfred Blalock ilk kez timektomi ile iyileşmeyi tanımladı a standart timektomi

• 1960- John Simpson İmmunolojik bozukluk, otoimmun hastalıklarla birliktelik

Anti-AChR antikorlarının bulunuşu araştırmaların modern dönemini başlattı

• 1966 (CCChang ve CYLee) Taiwanda a-bungarotoksin izole edildi

• 1971 (Lee ve Jean Piere Changeux) AChR leri toksinden izole edilip saflaştırıldı

• 1973 (Douglas Fambrough ve Daniel Drachman) insan motor son plak AChRleri radyoaktif a-bungarotoksin ile işaretlendi

• J Patrick ve J Lindstrom: Saflaşmış AChR lerini tavşanlara enjekte ettiler : Myastenik semptomlar, anti-AChR antikorları, neostigmin ile düzelen güçsüzlük, NM blokan ajanlara duyarlılık, ardışık uyarı ile dekrement yanıt

• Fare ve diğer memelilerde benzer hastalık oluşumu

• 1975 Deneysel otoimmun MG: insan MG tüm özellikleri gösterildi

– MEPP amplitüd düşmesi

– postsinaptik kıvrımların düzleşmesi

– AChR lerinde azalma

– Postsinaptik antikor ve kompleman birikimi

• MG li hasta serumlarında anti-AChR antikorları saptandı

• Hastaların B lenfosit kültürleri ile anti-AChR antikorları üretildi

• Hastaların serumlarının hayvanlara enjeksiyonu ile myastenik klinik ve elektrofizyolojik bulgular oluşturuldu

• Deneysel MG’te motor son plakta AChR azalması görüldü

İmmunitenin rolünü destekliyen diğer bulgular

• Geçici neonatal myastenide anti-AChR antikorlarının bulunması

• Torasik lenf drenajı ile iyileşme

• Plasmaferez ile iyileşme

İmmunolojik değişiklikler fizyolojik anormalliğe neden olur

• Normal EPP, AP oluşturmak için gerekli eşik değerden çok yüksek: Güvenlik faktörü

• MG: EPP eşik değer yakın veya az

– Sık iletim bloğu

• Tek kas lifi EMG:

– Aynı motor ünit tarafından innerve komşu kas liflerinde oluşan deşarjlardaki değişkenlik: Jitter (Sinir terminalinde iletim hızı, transmitter salınımı, postsinaptik membran aktivasyonuna bağlı)

MG’te antikorlar AChR a-subunitine bağlanır

• AChR her bir subunit genleri belirlenmiş, amino asit dizini ve spesifik domain karşılığı peptidleri sentez edilmiş

• Bungarotoksin bağlama yeri ve ana immunojenik bölge farklı

• Anti AChR antikor üretimini tetikleyen faktör?

• Persistan viral enfeksiyon, membran özelliklerinin değişimi?

• İnfeksiyon sırasında AChR lerine benzer yabancı moleküllere karşı antikor oluşumu?: Moleküler benzerlik

• Antikorların patojenik etkileri:

– Reseptör blokajı ile ACh ile AChR etkileşimini engeller

– AChR endositoz ile yıkımı ve turnover’i hızlanır

– Antijen-antikor reaksiyonu, kompleman ile birlikte postsinaptik membranda lizis

• Serum antikor düzeyleri ile klinik hastalık şiddeti arasındaki ilişki sabit değil, nedeni?

– Poliklonal antikorlar

– Hastaya özgü farklı özellik taşıyan antikorlar

Otoimmun reaksiyonun moleküler temeli

• Trimoleküler kompleks:

– Antijen: AChR’ ünün immunojenik peptidi

– Antijen-spesifik T hücre reseptörü

– Sınıf II MHC molekülü taşıyan antijen sunucu hücre

Otoimmun MG bugünkü tedavisi etkin ancak ideal değil

• Semptomatik tedavi: Antikolinesteraz ilaçlar hastalığın temelini değiştirmez

• İmmunosupressif ve immunomodilatör tedavi

– Kortikosteroidler, azathioprin, plazmaferez, IVIG infüzyonu

• Mortalite 30 yıl önce %33, şimdi çok düşük

• Myastenik kriz oranı giderek azalıyor

Konjenital Myasteniler

• Doğumla başlar

• Anneler sağlam

• Ailesel olgular

• Serumda antikor yok

• Klinik heterojen

• Antikolinesteraza yanıt farklı

• Patofizyolojisi farklı

Konjenital myastenide tanısal testler

• Standart EMG

• AChE histokimyasal lokalizasyonu

• AChE, AChR, IgG ve MAC immunohistokimyasal analizi

• Radyoaktif işaretli bungarotoksin bağlanması

• Elektronmikroskopi,

• MEPP amplitüd ve sıklığı, EP akımı, transmitter salınımı

• Tek kanal patch-clamp incelemeleri, kinetik değişmeler

• Birçok moleküler defekt belirlenmiş

– Presinaptik

– Sinaptik

– Postsinaptik

• Konjenital myastenide tedavi:

– Antikolinesterazlar kimi olgularda yararlı

– 3,4-diaminopyridine

Diğer nöromusküler ileti bozuklukları: LEMS ve Botulizm

• Lambert-Eaton MS:

– Küçük hücreli Akc. Ca

– EF: İlk M yanıt küçük, egzersiz sonrası büyür. Tetanik frekansta ardışık uyarı ile increment yanıt

– Serumda presinaptik voltaja duyarlı Ca kanallarına karşı antikorlar bulunur

• LEMS hasta serumlarının farelere enjeksiyonu ile hayvanda LEMS elektrofizyolojik bulguları, EM: presinaptik aktif zonların kaybı

• Sinir ucuna Ca girişinin azalması sonucu transmitter salınımı azalır

• LEMS tedavisi:

– Semptomatik: Ca glukonat, guanidin, mestinon

– İmmunosupressif, plazmaferez, IVIG

– Tümor rezeksiyonu

• Botulizm:

– Botilinum toksini sinir ucundan ACh salınımını bloke eder

– LEMS benzeri EF bulgular

– Tedavi semptomatik