BÖLÜM 24

AĞRI ALGISI

Ağrı, somatik duyunun bir alt modalitesidir (dokunma, basınç ve pozisyon duyusu gibi). Korunulması veya sağaltılması gereken bir hasar konusunda uyarır. Ağrıya konjenital duyarsızlığı olan çocuklarda zedelenmeler fark edilmez ve kalıcı hasarlar oluşur.

Ağrının hissedilen yoğunluğu çevre koşulları ile etkilenir farklı koşullarda aynı şiddette uyaran, ağrının algılanan şiddetinde farklılıklar oluşturabilir.

Ağrı bir algıdır, hoş olmayan bir duyu, ve oluşan doku hasarı ile ilgili bir deneyimdir.

Bazı dokularda ağrılı uyaranlara yaıt veren nosiseptörler vardır. Nosisepsiyon ağrı deneyimine yol açmayabilir. Nosisepsiyon ve ağrı algısı arasındaki ilişki, algının duysal girdilerin beyinde kısaltıldığı ve yoğunlaştırdığı bir üründür görüşünü desteklemektedir.

Ağrı yüksek boyutlarda kişisel ve sübjektiftir, nu da ağrının tanımlanmasını ve tedavi edilmesini zorlaştırmaktadır. (savaşta yaralanma, atletler)

Ağrı inatçı (çoğunlukla tedaviye zorlar) veya kronik (çaresizlik duygusu) olb.

İnatçı ağrı iki ana sınıfa ayrılır:

1- Nosiseptif ağrı: derideki veya yumuşak dokulardaki nosiseptörlerin çoğunlukla bir yangı sonucu direk aktivasyonu ile oluşur

2- Nöropatik ağrı: periferal veya santral sinir sisteminin hasarı ile ortaya çıkar yanıcı veya elektrik algısı şeklinde ortaya çıkar (refleks sempatik distrofi, postherpetik nöralji, fantom ağrı) Anestezia dolorosa, duyunun yitildiği koşullarda ağrı olarak tanımlanır, kronik ağrıyı bloke etmek amacıyla duysal liflerin sağaltım amacı ile rezeksiyonundan sonra ortaya çıkabilir (arka kordon sinirlerinin)

Ağrılı Uyaranlar Nosiseptörleri Aktive Ederler

Nosiseptörler 3 e ayrılır :

v Termal : > 45^oC veya < 5^oC Ad tipi lifleri (5-30 m/sn)

v Mekanik : Deriye uygulanan yoğun uyaranlar ortaya çıkar , Ad tipi lifler (5-30 m/sn)

v Polimodal: Yüksek şiddette mekanik, termal (çok soğuk ve çok sıcak), veya kimyasal olarak uyarılır. C tipi lifler (< 1 m/sn)

(Şekil 24-1A)

Deri ve daha derin dokularda, bu nosiseptörlerin tümü bulunur, mesela parmağımıza çekiç ile vurursak, önce keskin (ilk: Ad, termal ve mekanik nosiseptörler) ağrı hissedilir, daha sonra uzamış ve yanıcı tarzda (ikinci : C tipi lifler, polimodal nosiseptörler) bir ağrı başlar

Visseral organlar sessiz nosiseptörler içerir, normal koşullarda ağrılı uyaranlar ile aktive olmayan, ancak enflamasyon veya bazı kimyasal ajanlar ile ateşleme eşiği belirgin olarak azalan ve ateşleyen reseptörlerdir (ikinci hiperaljezi ve santral duyarlılaşmanın gelişmesinde sorumlu?).

Reseptörleri, serbest sinir uçlarıdır, ağrılı uyaranlar serbest sinir uçlarını nasıl uyarıp AP oluşturduğu tam olarak bilinmiyor. Nosiseptör membranlarının termal kimyasal ve mekanik uyaranlarını depolarize edici elektrik potansiyellerine çeviren proteinler (capsaicin veya vanilloid) içerdikleri düşünülüyor.

Dokunma ve basınç reseptörlerinin aksine nosiseptörler aynı uyarımlara farklı yanıtlar verirler.

Bir kola yerleştirilen manşona sistolik basıncın üzerinde uygulanan basınç 30 dk sürdürülmüştür, bu koşullarda büyük çaplı Aa ve Ab lifler bloke olur, C tipi lifler sağlam kalmakta ve ağrılı uyaranlar yanıt vermektedirler. Bu durumda ağrı algısı da bozulur. Kıstırma, soğuk uygulama, batırma birbirinden ayrılamaz hepsi yanıcı ağrı algısına yol açarlar. Bu çalışma, büyük çaplı Ab liflerinin kendilerinin ağrılı uyaranlara yanıt vermediği ancak ağrı algısını şekillendirdiği anlaşılmıştır.

Patolojik koşullarda ağrının iki formu vardır:

1- Allodynia: normalde ağrılı olmayan koşulların ağrılı duruma dönüşmesi (yanık deriye hafif dokunma veya romatoid artritli dizin hareketi). Uyarı yoksa ağrı da yok

2- Hiperaljezi : Ağrılı uyarana abartılı yanıt, ağrı sıklıkla spontan gelişir

Nosiseptif Afferent Lifler Omuriliğin Arka Boynuzundaki Nöronlarda Sonlanırlar

Arka boynuz, 6 katmana ayrılır (Şekil 24-2). Her katmanda farklı modalitelerden afferent lifler sonlanır. Nosiseptif nöronlar arka boynuzun yüzeyel tabakasında sonlanır (I= marjinal ve II= substansia gelantinoza). Buradaki nöronların büyük bir çoğunluğu Ad ve C tipi lifler ile direkt sinaptik bağlantı kurar. I. Tabakadaki nöronşlar ağrılı uyaranlara çok yoğun yanıt verirler Þ nosiseptif spesifik nöronlar.

Bu bölgede hem ağrılı hem de ağrısız uyaranlara dereceli bir biçimde yanıt veren bazı hücreler de vardır Þ geniş- dinamik-sınırlı nöronlar.

Substansia gelatinoza (II. Katman) çok yüksek miktarlarda eksitatör ve inhibitör ara nöronlarla kaplanmıştır.

III. ve IV. Katmanlar (SG nin ventralinde yer alır) Ab liflerinden monosipatik girdi alır. Bu nöronlar ağrılı olmayan uyaranlara yanıt verirler ve sınırlı reseptif alanları (topografik) vardır.

V. katman primer geniş-diamik-alan nöronları içerir ve beyin sapı ve talamusa projekte olurlar. Ab ve Ad liflerden monosinaptik girdi alırlar (Şekil 24-2). C liflerden de dendritleri aracılığı ile veya eksitatör aranöronlarla indirekt girdi alır. Visseral yapılardan da nosiseptif girdi alır.

V. katmanda somatik ve visseral nosiseptif gerdilerin konverjansı “yansıyan ağrıyı” açıklamaktadır. Bu fenomenin açıklaması her iki bölgeden gelen liflerin tek bir nöron ile projeksiyonudur (Şekil 22-3)

Yüksek merkezler gerdinin asıl kaynağını ayırmazlar ve hatalı olarak deri ağrısı şeklinde yorumlarlar (deriden girdilerin daha baskın olması nedeniyle).

VI. Katman daha çok kas ve eklemlerden girdi alır ve ağrısız uyaranlara yanıt verirler.

VII ve VIII. Katmanlar ağrılı uyaranlara yanıt verirler ve bağlantılar polisinaptik ve bilateraldir beyin sapında retiküler sisteme projekte olurlar (ağrılı koşulların yaygın doğasınına katkıda bulunurlar).

Nosiseptif Affrent Liflerin Nörotransmitterleri Glutamat ve Nöropeptidlerdir.

Nosiseptörler ve arka boynuz hücreleri arasındaki sinaptik ileti santral duysal sinir sonlanmalarından salınan kimyasal nörotransmitterler ile gerçekleşir (Ad ve C liflerinden Glutamat). Glutamat salınımı arka boynuz nöronlarında AMPA-tip glutamat reseptörlerini aktive eder.

Primer duysal sinir sonlanmaları yavaş EPSPleri peptid nörotansmitter salınımı ile sağlar. İncelemelerde sinir sonlanmalarında hem küçük elektron saydam sinaptik veziküllere (glutamat) hem de büyük yoğun veziküllere rastlanmıştır (nöropeptidler) (şekil 24-4 ve 5).

Birçok nöropeptid içersinde P maddesi en çok çalışılmış olandır. P maddesi doku hasarı veya periferik sinirlerin yoğun uyarımı sonucu, C tipi liflerden salınır. P maddesinin, glutamatın etkilerini arttırdığı ve uzattığı düşünülmektedir.

Glutamatın etkisi daha sınırlı ve ortamdan uzaklaştırılabliyor (nöronal veya glial uptake) oysa nöropeptidler başka bölgelere de yayılabilmektedirler (spesifik up-take mekanizma yok). Lokalize edilemeyen inatçı ağrılarda sorumlu.

Hiperaljezinin Periferal ve Santral Kaynakları

Primer Hiperlajezide Nosiseptör Duyarlılığının Değişmesi Sorumlu

Tekrarlayan uyarımlar sonucu daha önce aktive olmayan çevre nosiseptörlerin de aktive olmasına duyarlılaşma fenomeni denir.

(Şekil 24-6)

Bu mekanizmanın akson refleksi ile oluştuğu düşünülmektedir. Zedelenme veya enflamasyon sonrası oluşna hiperaljeziden hasarlı dokulardan veya çevre dokulardan salınan çeşitli kimyasal maddeler sorumludur: (Tablo 24-1)

v Bradikinin

v Histamin

v Prostoglandinler

v Lökotrienler

v Asetilkolin (Ach)

v Serotonin

v P maddesi

Bu maddelerin çoğu nosiseptörlerde eşiği düşürürler ancak histamin gibi maddeler direkt olarak polimodal nosiseptörleri aktive ederler. (Şekil 24-7)

ATP, ACh ve serotonin hasarlı endotel hücreleri ve trombositlerden açığa çıkarlar tek olarak veya birlikte prostoglandinler ve bradikininler gibi, diğer kimyasal ajanlar üzerinden nosiseptörleri duyarlılaştırılar.

Prostoglandin E₂, araşidonik asit metabolitidir ve hasarlı dokulardan ortaya çıkan cyclooxygenaz enzimi ile oluşturulur. (aspirin, cylooxygenaz inhibitörü)

Bradikinin ağrı oluşturan en aktif maddelerden, çünkü hem Ad hem de C tipi lifleri direkt uyarır ve ikincil olarak çevre dokulardan prostoglandin yapım ve salınımını arttırır.

Doku hasarı, primer nosisieptif nöronlarda iki peptid yapımına yol açar, P maddesi ve CGRP (kalsitonin gen ilişkili peptid), bu maddeler venüllerde dilatasyona yol açarak ödeme neden olurlar, ayrıca mast hücrelerinden histamin (nosiseptör eşiğini düşürür) salınımını tetiklerler.

Yangının kardinal belirtisi: ısı, kızarıklık ve ödem ; P maddesini tarafından oluşturulabilir. Yangı nökral aktivite ile oluşturulduğu için nörojenik yangı adını alır. P maddesi antagonistleri insanlardaki nörojenik yangıyı ortadan kaldırmaktadır.

Santral Hiperaljezinin Altında Yatan Etken Arka Boynuz Nöronlarının Hipereksitabilitesidir

Ağır ve inatçı hasarlarda, C lifleri sürekli ateşler ve arka boynuz nöronalarının yanıtı gelişen bir biçimde artar. Bunda glutamat salınımın artması (presinaptik etki) ve NMDA-tip reseptörlerin aktive olması sorumludur (hipokampusta LTP de olduğu gibi) çünkü reseptör blokajı artışa engel olabilmektedir. Bu fenomene santral sensitizasyon denmektedir (periferikten ayırmak için).

Arka boynuz nöronlarındaki bu uzun vadeli eksitabilite artış değişikliği, C lif girdilerinde bir bellek oluşturur. Bu nöronlarda ağrılı uyaran sonucu, c-fos gibi transkripsiyon faktörlerini kodlayan “immediate early genes“ indüksiyonu gerçekleşir. Ayrıca, nöropeptid, nörotransmitter ve reseptör “up-regülasyonu” gelişir.

Spontan Ağrı ve Ağrı Oluşum Eşiğinin Azalması

Bu durum fantom ağrıda kendini gösterir. Eskiden ekstremite amputasyonları genel anestezi altında gerçekleşirdi, ancak omurilikte bellek oluşumu ve santral sentisiziasyon gelişiriyordu. Bu nedenle günümüzde spinal anestezi uygulamaları veya lokal anestetik uygulamaları ön plana geçmiştir.

Nosiseptif Enformasyon Omurilikten Talamusa ve Serebra Kortekse BEŞ Yolak Üzerinden Ulaşır

v Spinotalamik

v Spinoretiküler

v Spinomezensefalik

v Servikotalamik

v Spinohipotalamik

Spinotalamik yol omurilikteki nosiseptif yolakları arasında en önemelisidir. Katman I ve V-VII larda yer alan Nosiseptif spesifik ve geniş-dinamik-alanlı nöronların aksıonlarından oluşur (Şekil 24-8).

Aksonlar karşı tarafa geçer ve anterolateral sistemle yukarı çıkar. Uyarımı ağrı algısına, blokajı ise lezyonun karşı tarafında ağrı yitimine yol açar.

Spinoretiküler yol, katman VII ve VIII de yer alan nöronalrın aksonlarından oluşur, retiküler formasyoda ve talamusta sonlanır. Karşı tarafa geçmez.

Spinomezensefalik yol, katman I ve V nöronalrın aksonlarından oluşur, mezensefalik retiküler formasyo ve periaquaduktal gri maddeye projekte olur ve ayrıca, spinoparabrachial yol üzerinden amygdala nın parabrachial çekirdeklerine (limbik sistemin temel parçası) projekte olur. Bu yol ağrının etkili komponentidir. Lateral funiculusun dorsal kısmına projekte olur ve bu nedenle anterolateral kordotomiden etkilenmez.

Servikotalamik yol, lateral servikal çekirdeğin nöronlarından oluşur. Servikal çekirdek katman III ve IV deki nosisptif nöronlardan girdi alır. Çoğu medial lemniskusun içersinde talamusa ulaşır. Bir kısmı omuriliğin dorsal kordonundan (geniş çaplı, myelinli liflerle birlikte) medullanın cuneate ve grasilis çekirdeklerinde sonlanırlar.

Spinohipotalamik yol, katman I, V, ve VII deki nöronların aksonlarından oluşur. Direkt olarak supraspinal otonom kontrol merkezlerine projekte olur ve karmaşık nöroendokrin ve kardiovasküler yanıtları aktive eder.

Talamik Çekirdek Afferent Enformasyonu Serebral Kortekse Ulaştırır

Nosiseptif enf u birkaç çekirdek işler ancak önemli iki tanesi;

v Lateral çekirdek grupları : Ventroposterior medial çk, ventroposterior lateral çk, posterior çk. Spinotalamik yoldan girdi alırlar. Reseptif alanlar küçük, ve spinal topografik özellikler korunmakta ve bu nedenle ağrının lokalizasyonu enf unun taşır. Akut ağrı algısından sorumludur. Ventroposterolateral talamusa yapılan lezyonlar, normalde vücutta ağrılı uyaran ile ağrı oluşturalamıyan bölgelerde spontan yanıcı ağrı ve diğer anormal duyular (dysesthesia) alır Þ talamik sendroma yol açar (Dejerine-Roussy sendromu). Talamusun uyarılması sonucu angina pectoris gelişen bir olgu bildirilmiştir (Box 24-1).

v Medial çekirdek grupları : santral lateral çk ve intralaminar kompleks den oluşur. Genel olarak arka boynuzun katman VII ve VIIIinden girdi alır. Evrimsel süreçte ilk oluşan spinotalamik yoldur ve bu nedenle paleospinotalamik yol adını alır. Bu yolun retiküler formasyo ile polisinaptik bağlantıları olduğu için sıklıkla spinoretikülutalamik yol adını da alır. Bu bmlgedeki nöronlar ağrılımuyarana optimal yanıtı verdikleri gibi bazal gangla ve diğert bir çok kortikal alana projekte olduklarından ağrı enf unun işleme dışında nonspesifik uyanıklık sistemini aktive ettiği düşünülmektedir.

Serebral Korteksin Ağrın Algısındaki Rolü

Bugüne kadar ağrı ile ilgili çalışmalar talamus üzerine yoğunlaşmıştır, ouysa ağrıdaha önceki deneyimlerden ve ağrılı uyaranın içeriğinden etkilenen kapröaşık bir algıdır. Kortekste bazı nöronlar spesifik olarak nosiseptif girdilere yanıt verirler, ve bunların bir kısmı somatosensör kortekste yer alır. Reseptif alanları küçüktür, bu nedenle klinikte sıklıkla karşılaşılan yaygın ağrıda katkısı bulunmaz.

PET çalışmaları, kortekste iki ayrı bölgenin daha nosisepsiyona yanıt verdiğini göstermiştir:

v Cingulate girus: Ağrını emosyonel komponenti

v İnsular korteks: Medial talamik çekirdek ve vental ve posteiror medial talamik çekirdeklerden direkt projeksiyon alır. Vücudun iç bölgesinden girdi alır ve bu nedenle tüm ağrıya yanıtta otonomik komponente katkıda bulunur. Bu bölgenin lezyonunda kişi her türlü ağrıyı alır (keskin veya künt) ancak uygun emosyonel yanıt vermez.

İnsular korteks normal yanıtta gerekli olan duysal, affektif ve kognitif komponentleri entegre eden bölgedir.

Ağrı Santral Mekanizmalar ile Kontrol Edilebilir

Ağrı araştırmalarında en önemli buluş, beynin ağrı duyusunu modüle eden birkaç devreye sahip olduğunun gösterilmesi olmuştur.

Modülatuar sistemlerin ilki omur iliktedir. Nosiseptif ne non-nosiseptif afferentlerin bağlantı kurdukları ilk bölgedir.

Nosiseptif ve Non-nosiseptif Primer Afferent Liflerin Aktivitelerindeki Denge Ağrıyı Modüle Edebilir: Kapı Kontrol Teorisi

Ağrı, nosiseptif afferent liflerin aktivitesinin direkt bir ürünü olacak kadar sade değildir. Nosiseptif enf un taşınmasında görev almayan diğer myelinli liflerin de indirekt olarak işin içinde olduğu karmaşık bir durumdur. 1960 lardan başlayan bu görüşe “kapı kontrol teorisi“ adı verilmektedir. (Şekil 24-10)

Teorideki kilit noktalar

1- katman V ve muhtemelen I, non-nosiseptif Ab ve nosiseptif Ad ve C tipi liflerden girdi alır.

2- Büyük çaplı Ab II. katmandaki inhibitör aranöronları aktive ederek katman V teki nöronların aktivasyonunu baskılar.

3- Ad ve C lifleri V. katmandaki nöronları aktive ederken II. katmandaki inhibitör aranöronları inhibe ederler.

Sonuç olarak non-nosiseptif afferentler ağrı girdisinin enformasyon kapısını “kaparken“, nosiseptif afferentler kapıyı “açarlar“

Bu teori vibrasyon ile ağrının azaltılmasını açıklamaktadır. Dorsal kolon yüzeyel olarak uyarıldığı “Transkütan elektrik stimulasyonunun“ (TENS) temelini oluşturur.

Beynin Direkt Elektriksel Uyarımı Analjeziye Yol Açar

3. ventrikülü saran bölgede bulunan periaquaduktal gri maddenin (PGM) uyarımı güçlü ve seçici analjezi sağlar, stimulasyon ile analjezi - bu durumda aynı bölgeye ait dokunma, basınç ve ısı algısı ortadan kalkmaz.

PGM nin uyarılması geri çekilme refkesini de bloke eder (nosiseptör kökenli). Bunun nedeni uyarım sonucu olurilikteki inen yolakların katman I ve V teki nosiseptör aktivitesini bloke etmesidir.

Nasıl?

(Şekil 24-11). PGM den çok az nöron direkt olarak omuriliğin arka boynuzuna projekte olur, Büyük bir kısım medullada rostroventral medulladaki eksitatör nöronlarla bağlantı kurarlar (özellikle raphe magnus çekirdeği, serotoninerjik), ve buradan kalkan nöronlar, omuriliğin arka boynuzunda I, II ve V. katmanlara projekte olurlar.

Diğer inen inhibitör sistemler noradrenerjik locus seruleus ile medulla ve ponsun çekirdekleridir.

Opioid-Tetikli Analjezi, Uyarım ile Oluşturulan Alajeziyle Aynı Yolakları Kullanır

v Düşük doz opioidlerin beynin bazı bölgelerine enjeksiyonu arka boynuzdaki nosiseptif nöronların ateşlemesini baskılayarak güçlü bir analjezi oluştururlar. PGM bu bölgelerden en duyarlısıdır.

v Opioid antagonisti Naloxonun PGM ye veya raphe çekirdeğine uygulanması morfin tetikli analjeziyi bloke eder.

v Dorsal lateral funiculusun bilateral rezeksiyonu her iki analjeziyi de bloke eder.

Opioid Peptidler Endojen Ağrı Kontrol Sisteminde

Önemli Rol Oynarlar

Endojen Opioid Peptidler ve Reseptörleri Ağrı Modülasyon Sistemlerinde Anahtardırlar

Opioidler etkilerini üç temel reseptör üzerinden gerçekleştirirler:

m, d ,k

v G-protein ile eşlenemiş reseptör grubuna girerler

v Agonistlerine olan affinitelerine göre ayrılırlar

m reseptörleri,

v Morfin (Opioid alkaloidlerinden) reseptörün en güçlü agonisti

v Bağlanma afinitesi ile analjezik etkisi arasında yüksek bir korelasyon bulunmaktadır.

v Naloxon morfini m reseptörden uzaklaştırarak etkisini antagonize eder.

v PGM, ventral medulla ve omuriliğin arka boynuzunda de yoğun olarak bulunur.

v Başka bölgelerde de çok yoğun bulunur. Morfinin analjezi dışındaki birçok etkisini açıklar bu durum.

Reseptörlerin bulunması bir başka soruyu gündeme getirdi.

Bu reseptörlerin endojen ligandları var mı?

Üç endojen opioid peptid grubu ortaya çıkarıldı. Enkefalinler, b-endorfinler, dynorfinler

Bu peptidler, üç gen (proenkefalin geni, proopiomelanokortin geni, ve prodynorfin geni) tarafından kodlanan büyük poliprotein prekürsörlerden köken alıyorlar. (Tablo 24-2)

v İki enkefalin (leucine ve methionine enkefalin) küçük pentapeptidlerdir (m ve d reseptörler)

v b-endorfin , proopiomelanokortinin (POMC, primer olarak hipofizde eksprese edilen ACTH yapımına neden olan prekürsör bir polipeptiddir) ürünüdür. b-endorfin ve ACTH strese yanıtta dolaşıma salınır.

v Dinorfinler, dinorfin geninin bir ürünüdür. (k reseptörü)

v b-endorfinler hipotalamustaki nöronlarda bulunurlar ve PGM ye ve beyin sapındaki noradrenerjik çekirdeklere projekte olurlar.

v Enkefalinler ve dinorfin içeren nöronların hücre gövdeleri ve akson terminalleri PGM, rostral ventral medulla ve arka boynuzda bulunur.

v 3 reseptöre ek olarak yeni bir opiod benzeri orphan reseptörü bulundu, endojen ligandı orphanin FQ veya nosiseptin (QFQ/N1-17) 17-amino asitli ve dinorfine benzer. QFQ/N1-17 reseptörü sinir sisteminde yaygın olarak bulunur ve nosisepsiyonun regülasyonunda yer alır.

Opioid Reseptörlerin Morfin ile Aktivasyonu Ağrıyı Kontrol Eder

Reseptörleri barsal ve anal sfinkterin kaslarında bulunur ve kabızlığıa yol açar. NST ta bulunan reseptörleri sonucu solunum depresyonuna ve kardiovasküler değişikliklere neden olur.

Bu yan etkilerden korunmak için direkt omuriliğe uygulamaları başlamıştır. Arka boynuzda yüksek miktarlarda reseptörü bulunmaktadır. Omuriliğin subaraknoid mesafesine intratekal veya epidural uygulamaları , güçlü ve uzun süreli analjezi sağlar (yan etki çok az), kanser tedavisinde sürekli infüzyonunda başarılı gelişmeler kaydedilmiştir.

Morfin Nasıl Etkiler?

Arka boynuzun yüzeyel kısımları yüksek miktarda enkefalin ve dinaofin içeren aranörona sahiptirve bu hücrelerin terminalleri nosiseptif afferent ve projeksiyon nöronları arasındaki sinapslarda sonlanır. (Şekil 24-13 A) Üç opioid reseptör grubu da nosiseptif afferentlerin terminallerinde ve postsinaptik arka boynuz nöronlarında bulunur.

Opioid peptidlerinin etki mekanizmaları:

v K⁺ geçirgenliğini arttırır

v Presinaptik glutamat, P maddesi veya diğer peptidlerin salınımını azaltır

v Ca²⁺ geçirgenliği azaltır (direkt veya indirekt)

Opioid resepleri ayrıca derideki, eklem ve kaslardaki primer afferent liflerin periferik terminallerinde de bulunurlar. (artroskopik cerrahide lokal morfin uygulaması daha etkili olmaktadır). Endojen peptid kaynağı ? Þ adrenal medulla chromaffin h. leri veya bölgeye göz eden çeşitli immün hücreler.

Opiodilere Karşı Gelişen Tolerans ve Bağımlılık Fenomenleri Farklıdır

Toleransın (azaman içersinde artan dozlara yanıt alma) altında yatan etken tam olarak bilinmiyor ancak G-protein ile ilgili olduğu düşünülüyor. Psikoloji bağımlılık ağrı giderme amaçlı kullanılan durumlarda bağımlılık oluşmuyor.

Stres Hem Opioid hem de Non-opioid Mekanizmalar ile

Analjezi Oluşturur

İleri boyutlarda çevre koşullara karşı geliştirilen stres veya adaptasyon yanıtı, (ağrıya, refleks geri çekilme, kaçma, dinlenme gibi normal davranışlar) dezavantajlı olabilirdi. Stres altında daha olumlu bir yanıt geliştirilmesi için ağrının baskılnması gerekmektedir. (Laboratuarda ağrılı uyaran uygulanan hayvanların kaçabilme şansı yoksa dakika veya saatler süren analjezi gelişmektedir)

Yapılan araştırmalarda stres ile tetiklenen analjezide opioid ve non-opioid mekanizmalar ortaya çıkmaktadır. Bazı durumlarda naloxone analjeziyi bloke etmektedir bazı koşullarda ise etkisiz kalmaktadır. (Savaşta yaralanan askerler, spor karşılaşmalarındaki yaralanmalar) (1857 de Nil nehrinin kaynağını arayan David Livingston, aslan tarafından omzunun parçalanışını sakince izlemesi ve betimlemesi)