Bazal
Gangliyonların Girdi Çekirdeği, Striyatum hem
Anatomisi
hem de İşlevleri itibariyle Heterojenite
Gösterir
Striyatum,
Doğrudan ve Dolaylı Yolaklar Aracılığı ile
Çıktı
Çekirdeklerine Uzanır
Bazal Gangliyonlar, Talamus ve Serebral Korteksi Bağlayan Koşut Devreler Grubunun Temel Subkortikal Bileşenleridir
İskeletomotor
Devre, Serebral Korteksin Özgül
Alanları
ile Bazal Gangliyonlar ve Talamusu İçerir
Tek
Hücreden Yazdırma Çalışmaları, Motor
Devrelerin
Rolüne İlişkin Doğrudan Veriler Sağlar
Okülomotor
Devre Üzerine Araştırmalar,
İskeletomotor
Devrenin Nasıl İşlediğine İlişkin Önemli
Veriler
Sağlar
Bazı Hareket Bozuklukları, Bazal Gangliyonlardaki Doğrudan veya Dolaylı Yolakların Dengesizlikleri Sonucu Ortaya Çıkar
Dolaylı
Yolağın Aşırı Etkinliği, Parkinsonyan
Bulguların
Temel Etkenidir
Parkinson
Hastalığında, Bazal Gangliyonlardaki
Dopamin
Düzeyi Düşer
Dolaylı
Yolağın Yetersiz Etkinliği, Hiperkinetik
Bozuklukların
Temel Etkenidir
Huntington Hastalığı, bir Kalıtsal Hiperkinetik Bozukluktur
Huntington
Hastalığının Geni Tanımlanmıştır
Glutamat ile Oluşan
Nöron Ölümünün Huntington
Hastalığında
Payı Vardır
Bazal Gangliyonların Bilişim, Duygudurumu ve Motor-dışı Davranış İşlevinde de Rolü Vardır
Genel Özet
Bazal
gangliyonlar, normal istemli harekette temel rol oynayan dört çekirdekten
oluşur. Motor sistemin diğer bileşenlerinin tersine, omurilikle
doğrudan girdi ve çıktı ilişkileri bulunmaz. Birincil
girdilerini serebral korteksten alır; çıktılarını,
beyin sapına ve talamus aracılığı ile yine geriye
(yukarıya) prefrontal, premotor ve motor kortekslere gönderir. Bu
nedenle, bu çekirdeklerin motor işlevlerinin çoğuna frontal korteksin
motor alanları aracılık etmiş olur.
Klinik
gözlemler, önceleri, bu yapıların hareketin kontrolünde rol
aldığını ve hareket bozuklukları ile ilişkili
olduklarını düşündürmüştür. Parkinson, Huntington ve
hemiballizm hastalarının post-mortem incelemeleri, bu subkortikal
yapılardaki patolojik değişiklikleri ortaya koymuştur. Bu
hastalıklarda, üç farklı tipte tipik motor bozukluk vardır: 1)
tremor ve diğer istemsiz hareketler, 2) potür ve kas tonüsü değişiklikleri,
3) paralizi olmaksızın hareket niteliğinde bozulma ve
yavaşlama
Yani, bazal gangliyonların düzensizlikleri, ya Parkinson
hastalığındaki gibi hareket azalması, ya da Huntington
hastalığındaki gibi hareket artışı ile sonuçlanır.
Bunların yanısıra, bazal gangliyonların hasarı,
karmaşık nöropsikiyatrik bilişsel ve davranışsal
bozukluklarla birlikte de seyredebilir ki, bu da, bu yapıların,
frontal lobların çeşitli işlevlerinde geniş rol
oynadığını gösterir.
Bazal
gangliyonların hasarı ile ilişkili olarak, özellikle, hareket
bozukluklarının belirgin biçimde ortaya çıkması nedeniyle,
bunların, piramidal (kortikospinal) sistemden bağımsız
olduğu; ancak ekstrapiramidal sistemin temel bileşenlerinden
olduğu düşünülmüştür. Böylece, iki farklı motor sendrom
tanımlanmıştır: Spastisite ve felç ile karakterize piramidal yolak sendromu ve istemsiz
hareketler, kas rijiditesi, felçsiz hareket güçlüğü ile karakterize ekstrapiramidal sendrom.
Bu
yalın sınıflandırmanın artık yetersiz
bulunmasının bir çok nedeni vardır: 1) Bugün, bazal gangliyonlar
ve kortikospinal sistemler dışında başka beyin bölümleri de
istemli harekette rol oynamaktadır. Yani, beyin sapı motor
çekirdekleri, nukleus ruber ve serebellumun düzensizlikleri de hareket
bozuklukları ile sonuçlanabilmektedir. 2) Ekstrapiramidal ve piramidal
sistemler, gerçekte, tam anlamıyla bağımsız değil;
tersine, yaygın biçimde birbirleri ile bağlantılıdır
ve hareketin kontrolü için işbirliği içinde çalışır.
Kuşkusuz, bazal gangliyonların motor etkilerine, süplemanter,
premotor ve motor korteksler, büyük ölçüde, piramidal sistem üzerinden
aracılık eder.
Çok
sık görülmeleri nedeniyle, bazal gangliyon düzensizlikleri, klinik
nöroloji için her zaman çok önemli olmuştur. Parkinson
hastalığı, özgül bir iletici metabolizma bozukluğuna
bağlanan ve moleküler hastalık olarak nitelenen ilk nörolojik
hastalıktır. Bu nedenle, hastalıklı bazal gangliyonlar
üzerindeki araştırmalar, motor kontrolün yanı sıra,
duygudurumu, bilişsel ve motor-dışı davranışsal bozuklukların,
nörotransmiterler ile ilişkilendirilmesi için de paradigmalar
oluşturmuştur. Bazal gangliyon düzensizliklerinin anatomik, moleküler
ve nöral görüntüleme teknikleri ile olduğu kadar, hayvan modelleri
üzerinde yürütülen araştırmalar da, bu yapıların düzenlenme
ve işlevlerine ilişkin önemli bilgiler
sağlamıştır. Bunlar sayesinde de, yeni farmakolojik ve
cerrahi yaklaşımlar gelişebilmiştir.
Bazal Gangliyonlar Dört Çekirdekten Oluşur
1)
Subkortikal yerleşimli, 2) birbirleri ile çok yönlü
bağlantılı, 3) temel uzantıları serebral korteks,
talamus ve beyin sapına ulaşan, 4) temel girdilerini serebral korteks
ve talamustan alan ve 5) temel çıktılarını talamus
üzerinden serebral korteks ve beyin sapına göderen yapılardır.
Şekil 43-1
Başlıca
dört bazal gangliyon vardır: 1) striyatum, 2) globus pallidus (pallidum),
3) substansiya nigra (par retikülata ve par kompakta) ve 4) subtalamik
çekirdekler.
Şekil 43-2
Striyatum,
aynı embriyolojik kökenden kaynaklanan üç temel alt bölüm içerir: 1)
kaudat çekirdek, 2) putamen ve akümban çekirdeği de içeren ventral
striyatum. En ön bölümü dışında, kaudat ve putamen
arasında, striyatum boyunca, kapsüla interna (Kİ) uzanır;
neokorteks ve talamus arasında iki yönlü akson demetleri içerir.
Striyatum
temel alıcı yapıdır; uzantıları da globus
pallidus ve substansiya nigraya gider. Benzer nöron morfolojisi olan bu iki
çekirdekten kaynaklanan uzantılar da bazal gangliyonların temel
çıktılarını oluşturur. Pallidum, putamenin
mediyalinde, kapsüla internanın lateralindedir; eksternal ve internal
bölümleri vardır. İnternal bölüm, ortabeyinde, Kİnın
mediyalindeki SNnın PR bölümü ile işlevsel ilişkilidir.
İnternal pallidal bölüm ve PRnın ileticisi, GABAdır.
İnternal pallidal bölüm ile substansiya nigra arasında da Kİ
bulunur.
Substansiya
nigranın PK bölgesi, PRnın dorsalinde bazan da kısmen
örtüşür durumdadır. PK nöronları Daerjiktir ve okside ve
polimerize Daden türemiş nöromelanin içerir. Yaş ilerledikçe,
lizozomlarda biriken nöromelanin buranın tipik koyu rengini verir.
Ayrıca, PKnın mediyaldeki uzantısı, ventral-tegmental
alanda da Daerjik nöronlar vardır.
Subtalamik
çekirdek, hem pallidum, hem de substansiya nigranın her iki bölümü ile
anatomik bağlantı sergiler. Talamusun hemen altında, substansiya
nigranın anteriyör bölümünün üzerinde yer alır. Bu çekirdeğin
Gluerjik nöronları bazal gangliyonların tek eksitatör
projeksiyonudur.
Bazal Gangliyonların
Girdi Çekirdeği, Striyatum hem
Anatomisi hem de
İşlevleri itibariyle Heterojenite Gösterir
Tüm kortikal alanlardan, striyatumun özgül
alanlarına Glu-erjik girdiler uzanır. Ayrıca, buraya, talamusun
intralaminar çekirdeklerinden eksitatör, ortabeyinden DAerjik uzantılar ve
rafe çekirdekten 5-HTerjik girdiler alır.
Rutin boyamada homojen
gibi görünse de, anatomik ve işlevsel olarak çok heterojendir. Matriks ve striyozom (yamalar) denilen iki ayrı bölümü, histokimyasal
farklılık gösterir ve reseptörleri de farklıdır. Striyozom
bölümü, temel girdisini limbik korteksten alır ve temel
çıktısını SNPKya gönderir.
Striyatumda birkaç
belirli nöron tipi bulunsa da, bunların %90-95i GABAerjik ortaboy-dikenli
projeksiyon nöronlarıdır; ki bunlar, hem kortikal girdiler için ana
hedef ve çıktıların tek kaynağıdır. Hareket ve
periferik uyaran etkisi olmadığında, bunlar sessizdir.
Primatlarda, bu nöronlar iki alt gruba ayrılır: Eksternal pallidal
bölüme uzananlar, enkefalin ve nörotansin; internal pallidal bölüme uzananlar,
P maddesi ve dinorfin nöropeptidlerini içerir.
Striyatumda,
ayrıca, iki tip yerel inhibitör nöron vardır: Büyük kolinerjik
nöronlar ve daha küçük boydaki, somatostatin, nöropeptid Y veya NOS içeren
nöronlar. Her iki inhibitör tipin de yaygın akson kollateralleri
vardır, ki, striyatal çıktı nöronlarının
etkinliğini azaltır. Sayıları az olmasına
karşın, striyatumdaki tonik aktiviteden sorumludurlar.
Striyatum, Doğrudan ve
Dolaylı Yolaklar Aracılığı ile
Çıktı
Çekirdeklerine Uzanır
Bazal gangliyonların iki çıktı çekirdeği olan İPB ve SNPR, talamus ve beyin sapındaki hedef çekirdeklerini tonik biçimde inhibe ederler. Bu inhibitör çıktıyı, striyatumdan kaynaklanan iki (doğrudan ve dolaylı) koşut yolak modüle eder. Dolaylı yolak: Saf GABAerjiktir, EPBe, oradan subtalamik çekirdeğe, sonunda da Gluerjik çıktı olarak uzanır (Şekil 43-3). Bu yolak, bazal gangliyonların tek eksitatör entrensek bağlantısıdır; diğerleri, tümüyle GABAerjik ve inhibitördür.
Şekil 43-3
İki çıktı
çekirdeğindeki nöronlar yüksek frekansta tonik deşarjlar yapar.
Striyatumdan palliduma uzanan doğrudan
yolak, geçici olarak fazik eksitatör uyaran ile uyarılınca,
pallidumdaki tonik aktivite gösteren nöronlar kısa bir süre
baskılanır. Böylece, talamus ve sonuçta korteksin aktive olması
sağlanır. Tersine, dolaylı
yolağın fazik uyarılması ile talamusun inhibisyonu geçici
olarak artar. Striyatum EPB, EPB STÇ,
STÇ İPB arası uzantıların polaritesi gözönüne
alınırsa, bu anlaşılabilir (Şekil 43-3).
Bazal gangliyonlar ile
talamus arasındaki devrede, doğrudan yolak, pozitif geribildirim, dolaylı yolak negatif geribildirim sağlar. Bu efernetlerin, bazal gangliyon
çıktı çekirdekleri ve onların talamik hedefleri üzerinde
zıt etkileri vardır. Doğrudan yolun aktivasyonu, talamus
dezinhibisyonu ile talamokortikal yol aktivitesini artırır (hareket
fasilitasyonu). Dolaylı yolak aktivasyonu ise, talamokortikal inhibisyonu
artırır (hareket inhibisyonu).
İki striyatal
çıktı yolağı, SNPK striyatum arasındaki DAerjik
projeksiyondan farklı biçimde etkilenir. Bu yolaklara doğrudan
projekte olan striyatal nöronlarda D1 DA-r vardır; iletiyi
hızlandırırlar. Dolaylı yolaklara projekte olan nöronlarda
ise iletiyi azaltan D2 DA-r bulunur.
Sinaptik etkileri
farklı da olsa, bu iki yolağa etkili DAerjik girdiler, aynı
etkiye yol açar; talamokortikal inhibisyonu azaltıp, kortekste
başlayan hareketleri kolaylaştırırlar. Parkinson
hastalığında DA azaldığından hareketler
yavaşlar. DAerjik sinapslar, pallidum, subtalamik çekirdek ve SNda da
vardır; bunlar ve kortikal DAerjik etkiler, bu striyatal etkinliği
destekler.
Bazal Gangliyonlar, Talamus ve Serebral Korteksi Bağlayan Koşut Devreler Grubunun Temel Subkortikal Bileşenleridir
Önceleri,
BGın yalnızca istemli harekette rol aldığı
düşünülürdü. Oysa, bugün çoğunlukla kabul gören görüşe göre,
BGlar, serebral korteks ile etkileşimleri nedeniyle, iskeletomotor,
okülomotor, bilişsel, hatta duygusal işlevlerde bile rol
almaktadır.
Gözlemler,
ilintili işlev çeşitliliğini ortaya koymuştur. 1) Belirli
deneysel ve hastalık-ilişkili BG lezyonları istenmeyen duygusal
ve bilişsel etkiler doğurmaktadır. Bu ilk kez Huntington
hastalarında farkedilmiştir. Parkinson hastalarında da, duygu,
davranış, ve biliş bozuklukları olmaktadır. 2) BGlar
ile hemen tüm serebral korteks, hipokampus ve amigdala arasında çok
yaygın ve iyi düzenlenmiş bağlantılar vardır. 3)
Deneysel hayvanlarda, çok çeşitli motor ve motor-dışı
davranış ile BGların farklı yapı ve
nöronlarındaki aktivite arasında bağıntılar
bulunmuş, insanlardaki görüntüleme çalışmaları
sonuçları da bu (davranış ve özgül metabolik etkinlik)
bağıntıları desteklemiştir.
BGlar,
topluca, talamus ile korteksi bağlayan subkortikal yapılar olarak
görülebilir. Bu devreler, yapı ve işlev anlamında çok
ayrılırlar. Her devrenin özgül bir kortikal kaynak yeri ve yine özgül
bir BG ve talamus hedef alanı vardır. İlgili talamik
çıktı da yine aynı kortikal alana döner. Yani, iskeletomotor devre, presantral motor
alanlardan (premotor korteks, süplamenter motor alan ve motor korteks)
doğar ve burada sonlanır. Okülomotor
devre, frontal ve süplamenter göz alanlarında; prefrontal devreler, dorsolateral prefrontal ve lateral
orbitofrontal kortekslerde; limbik devre,
anteriyör singülat alan ve mediyal orbitofrontal kortekste başlar ve
sonlanır (Şekil 43-4).
Şekil 43-4
Neokorteksin
her alanı, stiryatumdaki özgül bir bölgeye ve çok topografik düzende
projekte olur. Asosiyasyon alanları, kaudat ve rostral putamene;
sensorimotor alanlar, santral ve kaudal putamene ve limbik alanlar da ventral
striyatum olfaktör tüberküle uzanır.
Bu,
ayrılmış / farklı / özgül bağlantı kavramı,
farklı hareket bozuklukları yanısıra, birçok nörolojik ve psikiyatrik
hastalığın anlaşılmasına da yol
açmıştır. Yapısal konverjans ve işlevsel entegrasyon,
tanımlanmış beş BG talamokortikal devre arasında
değil, herbirinin kendi içinde
gerçekleşmektedir. Örneğin, iskeletomotor devrenin birçok alt
devreleri (bacak, kol, ağız-yüz gibi) vardır.
Bu
herbir alt devrenin kendi içinde bile, motor süreçlemenin farklı
yönlerinden sorumlu ayrı yolaklar bulunabilir. Sinapslar arasında
taşınarak, retrograd ilerleyen herpeks simpleks virüsü, primer motor
korteks, süplamenter motor alan ve lateral premotor alana enjekte edildiğinde,
İPBdeki belirli çıktı nöron gruplarını işaretler.
Anterograd taşınan virüs çok belirgin farklar gösteren putamen
bölgelerini işaretlemiştir. Striyatum pallidum, pallidum
subtalamik çekirdek arası bağlantıların ileri derecede
topografik olduğu düşünülürse, komşu devreler arasında
belirgin konverjans olasılığı yoktur. Ancak, bazı
anatomik verilere göre, devreler, bir dereceye kadar SNPRde konverjans
yapmaktadır.
İskeletomotor Devre,
Serebral Korteksin Özgül Alanları ile Bazal Gangliyonlar ve Talamusu
İçerir
BG hastalıkları arasında, iskeletomotor devre ile ilişkili hareket bozuklukları en ön sıradadır. Primatlarda, bu devre, presantral motor ve postsantral sensorimotor alanlardan doğar ve büyük bölümü putamende sonlanır. Yani, putamen, hareket ve hareket ilişkili duysal geribildirim bilgisinin entegre olduğu önemli bir yapıdır. Primer motor korteks, premotor alanlardan (arkuat ve süplamenter dahil) topoğrafik, somatoduysal 3a, 1, 2, ve 5ten örtüşen lifler putamenin motor alanlarında sonlanır. Burada somatotopik bir düzenlenme vardır. Bacak, dorsolateralde, ağız-yüz ventromediyalde ve kol da bunların arasında temsil edilir (Şekil 43-5). Bu temsil hemen tüm putamen boyunca rostrokaudal eksen yönünde bir gidiş gösterir. Yeni anatomik ve fizyolojik veriler, bu devrenin birçok bağımsız alt devreye ayrıldığını ortaya koymuştur.
Putamendeki
çıktı nöronları, topoğrafik olarak pallidumun iki bölümü
ile SNPRnın kaudolateral bölümlerine projekte olur. İPBnın motor
bölümleri ve SNPR de, özgül talamik çekirdeklere (üç ventral çek., ventral
lateral çek. (par oralis), lateral ventral anteriyör çek. (par parvoselülaris
ve par manyoselülaris) ve santromediyan çek.) topoğrafik uzantılar
gönderir. Bu devre, sonunda aşağıdaki ters yöndeki
uzantılarla kapanır: 1) ventral lateral ve ventral anteriyör (par
manyoselülaris) çekirdeklerden süplamenter motor alana, 2) lateral ventral
anteriyör (par parvoselülaris) ve ventral lateral çekirdeklerden premotor
kortekse ve 3) ventral lateral ve santromediyan çekirdeklerden presantral motor
alanlara
Tek Hücreden Yazdırma
Çalışmaları, Motor Devrelerin Rolüne İlişkin
Doğrudan Veriler Sağlar
BGın harekete katkısını, en
doğrudan görebilmenin yolu, hareketli primatların iskeletomotor
devresindeki (özellikle, İPBde) nöron aktivitesinin ölçülmesi ile olur.
Uyaran ile tetiklenmiş, hızlı ekstremite hareketlerinin ortaya
çıkması ile önce kortekste sonra da BGda nöronal etkinlik
değişiklikleri belirir. Bu sıralı ateşleme BG
talamortikal devrelerde seri
süreçleme olduğunu ve aktivitenin büyük bölümünün kortikal düzeyde
başlatıldığını gösterir.
El bileği
fleksiyonu veya ekstansiyonu gibi özgül bir motor hareketin eylemi
sırasında, İPB nöronlarının çoğunda
deşarjlar artar, bazılarında ise azalır.
Deşarjları fazik azalma gösteren nöronlar, ventrolateral talamusu
dezinhibe etmek suretiyle (ve eksitatör talamokortikal bağlantılar
üzerinden) kortikal kökenli hareketleri kolaylayıp, güçlendirerek çok
belirleyici bir rol oynamış olurlar. Deşarjları fazik artma
gösteren nöron grupları, tersine etkir; yani, talamokortikal
nöronları daha da inhibe ederek, antagonist veya yarışan
hareketleri baskılarlar.
Doğrudan ve
dolaylı yolaklardan gelen hareket-ilişkili sinyallerin, BG
çıktısını kontrol için İPBde nasıl entegre
olduklarına ilişkin bilgimiz çok azdır. Bir olasılıkla, belirli bir
istemli hareketle ilişkili sinyaller, iki yolak üzerinden de aynı
grup pallidum nöronlarına yönlendiriliyor olabilir. Böyle bir düzenleme,
dolaylı yolak girdilerinin hareketi frenleyip, pürüzsüz kılabilmesini,
diğer yolak ise eşzamanlı olarak, hareketin fasilitasyonunu
sağlıyor olabilir. Bu çapraz düzenleme, BGın hareketin hız
ve şiddetini ölçme / derecelendirmedeki
rolünü açıklayabilir. Farklı bir görüş de, belirli bir hareketle
ilişkili doğrudan ve dolaylı girdilerin, BGın farklı
çıktı çekirdeklerindeki ayrı grup nöronlara yöneltildikleri
yönündedir. Eğer, durum böyle ise, iskeletomotor devre, istemli hareket
düzenlemesinde ikili bir rol oynuyor demektir: 1) seçilmiş örüntüyü
pekiştirerek (dolaylı yol üzerinden) ve 2) potansiyel
çatışma örüntülerini baskılayarak (doğrudan yol üzerinden)
Bu ikili rol, herbir istemli harekete - duysal sistemlerdekine benzer biçimde -
çevresini ketlemek suretiyle aracı olmak biçiminde odaklaştırma (netleştirme) ile sonuçlanabilir.
Bu devrenin nöronal
aktivitesi çeşitli motor ödevler yaptırılan maymunlarda
incelenmiştir. Devrenin tüm aşamalarında (kortikal, striyatal,
pallidal), nöronların büyük çoğunluğunun aktivitesinin, kas
aktivitesinin örüntüsünden bağımsız olarak, ekstremite
hareketinin yönüne bağlı olduğu gözlenmiştir. Bu, yön
veren hücreler, süplamenter motor alan, motor korteks, putamen ve pallidumun
hareket-ilişkili nöronlarının %30-35ini
oluşturmaktadır. Hepsi de somatotopik yerleşimlidir. Motor
korteks nöron deşarjları kas örüntüsüne bağımlı, BG
nöron deşarjları ise değildir. Eğitilmiş primatlarda,
İPBün de kol ile ilgili alan nöronları aktivitesi, açık biçimde
hız ve şiddetle ilişkili bulunmuştur.
Davranış
eğitimi ve tek hücreden yazdırma tekniklerini birleştiren
araştırmalar, iskeletomotor devrenin yalnızca hareketin
eyleminde değil, aynı zamanda tasarımında da rol
oynadığını ortaya koymuştur. Daha sonra eyleme konacak
bir ekstremite hareketinin yönü için bir ipucu sunulduğunda, presantral
motor alanların hemen her yanından, deşarj hızına
ilişkin çok çarpıcı değişiklikler
yazdırılmıştır.
Bu aktivite değişiklikleri, hareketin gerçek tetiği
ortaya çıkana kadar sürmektedir. Bu özellik, motor
hazırlıkı temsil etmektedir.
Hareketten önce, yön
itibariyle seçilmiş aktivite de putamen ve İPBde görülebilmektedir.
Bu yapılardaki tek nöronlarda hazırlık veya
hareket-ilişkili yanıtlar çıkmaktadır. Bu özellik de,
aynı devrede, farklı altkanalların işlediğini
düşündürmektedir. Bu alt kanallar motor kontrolde farklı işlevler
üstlenmiş ve Parkinson veya diğer BG hastalıklarında
birbirlerinden farklı ve seçici tutuluş gösteriyor olabilirler
Okülomotor Devre Üzerine
Araştırmalar, İskeletomotor Devrenin Nasıl
İşlediğine İlişkin Önemli Veriler Sağlar
Bu devre, gözlerin sarkaç hareketinin kontrolünden
sorumludur. Frontal ve süplamenter motor göz alanlarından doğar
kaudat çekirdeğin gövdesine uzanır. Kaudat çekirdek de doğrudan
ve dolaylı yolakları üzerinden SNPRnın lateral bölümlerine
uzanır. Bu yapının projeksiyonları ise frontal göz
alanlarına geri döner ve süperiyör koliküllere uzanır. SNPRnın
tonik aktivitesinin inhibisyonu, sarkaç hareketleri ile ilişkili süperiyör
kollikül derin katmanlarındaki çıktı nöronlarda dezinhibisyona
yol açar. SNPR nöron inaktivasyonu, karşı tarafta istemsiz sarkaç
hareketlerine neden olur. Bu gözlemler, iskeletomotor devrenin, hareket
sırasında, benzer biçimde, talamokortikal nöronları, fazik
olarak dezinhibe ettiğini ve böylece, niyetlenilen hareketin fasilitasyonunu
sağladığını düşündüren en önemli
ipuçlarını ortaya koymuştur.
Bazı Hareket Bozuklukları, Bazal Gangliyonlardaki Doğrudan veya Dolaylı Yolakların Dengesizlikleri Sonucu Ortaya Çıkar
Son
yıllarda BGın hastalıkları, özellikle hareket
bozuklukları konusunda oldukça bilgi edinilmiş ve bunların
yönetimi daha iyi duruma gelmiştir.
Hipokinetik
bozukluklar: Ör. Parkinson h. Akinezi (harekete başlama sorunu) ve
bradikinezi (hareketin hız ve şiddetinde azalma) ile karakterizedir.
Kas rijiditesi (artmış direnç) ve tremor eşlik eder.
Hiperkinetik
bozukluklar: Ör. Huntington h. ve hemiballizm. Artmış motor aktivite,
istemsiz hareketler (diskinezi), hipotoni ile karakterizedir. Ekstremitelerin
yavaş kıvrılma hareketleri (atetoz), ekstremite ve
ağız-yüzün rastgele küçük sarsılma hareketleri (kore),
şiddetli ve geniş genlikli patlayıcı proksimal ekstremite
hareketleri (balizm) ve sürdürülen anormal postür ve yavaş geniş
hareketler (eşzamanlı ve düzensiz antagonist ve agonist
kasılması ile distoniler) gibi farklı istemsiz hareket bozuklukları
farklı bileşim ve derecelerde görülebilir. Altta yatan neden
ortaktır.
Son
yıllarda, selektif yerel veya sistemik nörotoksinlerle oluşturulan
primat hipo ve hiperkinezi modellerinde bu farklı semptomatolojinin
altındaki farklı fizyopatolojiyi anlayabilme çaba ve gelişmeleri
artmıştır. BGın kendi içlerindeki farklı yolaklar çok
ince bir dengede işlerler. Kabaca, Dolaylı yolak egemen olursa,
hipokinezi, çekinik kalırsa, hiperkinezi ortaya çıkmaktadır
(Şekil 43-6).
Şekil 43-6
Dolaylı
Yolağın Aşırı Etkinliği, Parkinsonyan
Bulguların Temel Etkenidir
Parkinson hastalığı: 1817de James Parkinson tanımlamış. ABDde 1 milyon kişiyi etkilmekte. En sık görülen, en çok araştırılmış ve görece anlaşılmış olan İstemsiz tremor, azalmış kas gücü, öne eğik postür, yürümeden koşmaya geçiş eğilimi, duyular ve zihin etkilenmez
Kardinal belirtiler: Spontan harekette azalma ve güçlük, akinezi, bradikinezi, rijidite, tipik tremor (4-5/s), eğilmiş postür, sarsak yürüyüş, denge bozukluğu, maske yüz.
1950lerin ortasında, Arvid Carlson, beyin DAinin %80inin bazal gangliyonlarda bulunduğunu gösterdi. Sonra, Oleh Horynekieewicz P.H. beyinlerinde striyatum, özellikle putamende şiddetli DA azalmasını gösterdi. Erken 1960larda, SNPK dejenerasyonu neden gösterildi. Walter Brickmayer ve Horynekiewicz, i.v. L-hidroksifenilalanin (L-DOPA) enjeksiyonu ile kısa süreli dramatik iyileşmeleri gösterdi. Daha sonra George Cotziasın ağızdan giderek artan dozda verdiği L-DOPA ile P.H.nın ilaçla sağaltımında yeni bir dönem açıldı. Yeni geliştirilen daha temiz ve özgül ilaçlara karşın ilk 5 yılın sonunda ilaçlar etkisizleşir ve istenmeyen yan etkiler (motor yanıt dalgalanmaları ve ilaca bağlı diskineziler) ortaya çıkar.
William Langston, meperidin türevi (MPTP) ilaç bağımlılarının Parkinsoniyan tablo ortaya koyduğunu farketmesi ile araştırma alanında yeni bir dönem açıldı. Böylece özellikle primat modellerde, çevresel toksinlerin rolü alanında çok sayıda araştırma yapıldı. PH için işleyen bir patofizyoloji modeli geliştirildi: SNPKdan striyatuma Daerjik girdinin azalması dolaylı yolda aktivite artışına, doğrudan yolda aktivite azalmasına yol açmaktadır (Şekil 43-7). Farklı etkilerin nedeni aracı olan farklı DA-r (D1 ve D2)dir. Bu iki etki de İPBde artmış aktiviteye neden olur. Bu, talamokortikal ve orta beyin tegmental nöronlarda inhibisyona ve genel hipokineziye neden olur.
MPTP maymun modellerindeki farklı gözlem ve bulgular: 1)
EPBde azalmış, STÇ ve İPBde artmış tonik aktivite; apomorfin ile düzelme 2) STÇ lezyonu ile İPBe uyarıcı girdi azalması ve belirtilerde düzelme 3) STÇ veya İPBün sensorimotor bölümlerinin seçici inaktivasyonu ile kardinal belirtilerde düzelme (Şekil 43-7)
İlaca yanıt vermeyen ileri olgularda, pallidotomi (posteriyör (sensorimotor) İPB cerrahi lezyonu) ile yüksek başarı Bu girişim son yıllarda popülarite kazandı, özellikle ilaca yanıt vermeyen ileri ve ilaç komplikasyonlu olgularda
Bu gelişmeler, akinezi ve bradikinezinin BG işlevsizliğini gösterdiği veya negatif bulgular olduğu görüşünü değiştirdi. Tersine, sağlam yapıların baskınlığını gösteren pozitif bulgular olarak kabul edilmekteler. Patolojik çıktıların frenlenmesi ile düzelme ve yönetim sağlanmakta..
MPTP maymunlarda, fazik aktivite de değişmekte. BGdaki deşarjın örüntü değişiklikleri, hız değişiklikleri kadar önemli bulunmakta.. Salınımlı deşarjların artmış senkronizasyonu ile tremor açıklanmaktadır. Uzamsal ve zamansal örüntü farklılıkları, çeşitli hiperkinezilerin farklı özelliklerini belirleyebilir
Parkinson
Hastalığında, Bazal Gangliyonlardaki Dopamin Düzeyi Düşer
Putamende, DA alımı çok azalır. Bu
doğrudan biyokimyasal deneylerle gösterildiği gibi, son zamanlarda,
18F-DOPA prekürsörünün PET ile görüntülenmesi yoluyla da
doğrulanmıştır. Uyarılmış kan akımı
görüntüleme çalışmaları PHnda karşı putamen, anteriyör
singülat, süplamenter motor alan ve dorsolateral prefrontal kortekste, hem el
hareketi hem de dinlenme sırasında sinaptik etkinliğin
azaldığını göstermiştir. DA agonistleri verilince bu
durum düzelmiştir. Pallidotomi de aynı sonuçlara yol
açmaktadır.
Dolaylı
Yolağın Yetersiz Etkinliği, Hiperkinetik Bozuklukların
Temel Etkenidir
İnsanlarda, STÇdeki ufak ve
sınırlı bir inme de, karşı ekstremitelerde istemsiz,
şiddetli hareketler (balizm) yol açabilir. Sürekli kore tipi bozukluklar
da bunlara eşlik edebilir.
Maymunlardaki benzer
deneysel lezyonlarda farklı belirtiler ortaya çıkar. Seçici lezyon,
mikroelektrod ile yazdırma ve işlevsel görüntülemeyi birlikte
kullanan yaklaşımlarla bu hareket bozukluklarının
patofizyolojisi aydınlanma yolundadır. Hemibalizmde İPBden
çıktılar zayıflamıştır. Nedeni talamusun
dezinhibisyonudur (İPBden tonik ve fazik çıktı azalması
nedeniyle)
İşte bu yüzden pallidotomi yarar sağlamaktadır.
Huntington Hastalığı, bir Kalıtsal Hiperkinetik Bozukluktur
Kadın
ve erkekte benzer sıklıkta (5-10/100000) görülür. Beş
özelliği vardır: Kalıtsallık, kore, davranışsal
veya psikiyatrik bozukluklar, bilişsel yıkım (demans), 15-20
yıl içinde ölüm
Başlangıcı genelde üçüncü-beşinci
onyılda ortaya çıkar. Bu zamana kadar hastaların çoğu
çoktan çocuk sahibi olurlar.
Huntington Hastalığının Geni
Tanımlanmıştır
Tek
bir gene bağlı karmaşık bir hastalıktır. Yüksek
geçişli, otozomal dominandır. Bozukluk 4. Kromozomdadır. Bu gen
büyük bir protein olan ve işlevi henüz bilinmeyen huntingtini kodlar.
Normalde sitoplazmada bulunur. Genin birinci eksonunda CAG trinükleotid
dizininin (glutamini kodlayan) tekrarları vardır. Normal
kişilerde 40 tekrar, Hhda daha fazlası bulunur. 70-100 arası
olanlarda çocuklukta HH ortaya çıkar. 40ın üzerine çıkan
kopyalar durumunda genetik yatkınlık artar, her kuşakta
şiddet artar ve başlangıç yaşı geriye çekilir.
Modeller:
1) CAG tekrarının anlaşılması için mutant insan
huntingtininin birinci eksonu farede tanımlanmış ve ortaya
çıkan birikme Hhdakine benzer bulunmuştur. 2) Drozofil modelinde yine
tekrar uzunluğu ile klinik gidiş arasında benzer
bağıntılar bulunmuştur. 3) Hücresel model: Mutant H geni
kültürdeki striyatal nöronlara transfekte edilmiştir. Proteinin çekirdek
düzeyindeki etkisi ile apoptotil ölüm oluşmuş, çekirdekteki birikimi
önlenince hasar ve ölüm azalmıştır. Ancak, çekirdek içi
enklüzyonlar, homeostatik / koruyucu bir yanıt olarak ortaya
çıkmaktadır.
Hhde
tüm beyinde hücre kaybı olsa da en çok striyatum etkilenir. Kore ve hemibalizmin
altındaki mekanizma ortak gibi görünmektedir. Dolaylı
yolağı oluşturan striyatal nöronlar seçici biçimde azalmakta,
EPBne inhibisyon zayıflamakta, buradn deşarjlar artmakta, STÇ
nöronlarında inhibisyon artmaktadır. Bu da kore ve hemibalizmi
açıklar. İlerlemiş HHda görülen akinezi ve rijidite, İPBe
projekte olan striyatal nöron kaybına bağlıdır. Bu durum
İPBde inhibisyonu azaltıp, ateşlemeyi artıracaktır.
Sağlıklı
olan ve hastalığın başlangıç evresinde bulunan
kişilerde L-DOPAya bağlı diskinezi görülmez, ancak,
uzamış sağaltımlarda, reseptör upregülasyonu,
aşırı duyarlık ve farklı reseptör altbirim gen
ekspresyonu nedeniyle sıklıkla ortaya çıkar.
Sağaltımda, doz, rejim, ilaç seçimi değişiklikleri
önemlidir.
Glutamat ile Oluşan Nöron Ölümünün Huntington
Hastalığında Payı Vardır
Glu hemen
tüm sinir sistemi nöronlarını uyarır ve sonlanmalarda boldur
(10-3 M). Özellikle NMDA-r aracılı eksitotoksisite proteaz,
fosfolipaz A2 aktivasyonu ile yangı, serbest radikal oluşumu ve
yıkıma neden olur.
Bu mekanizma,
inme ve nöbet sonrası akut hasarın sorumlusudur. Sıçan
striyatumuna Glu agaonisti enjeksiyonu ile oluşan kronik hasar, Hhdakine
benzer bir biçim ve gidiş gösterir. Yani, 4. Kromozomdaki
değişikliğe uğramış gen, artmış Glu
salımı ve / veya NMDA aktivitesine yol açıyor olabilir.
Bazal Gangliyonların Bilişim, Duygudurumu ve Motor-dışı Davranış İşlevinde de Rolü Vardır
Dorsolateral
prefrontal devre, Brodmann 9 ve 10dan doğar, kaudat başına,
orana doğrudan veya dolaylı olarak İPBün dorsomediyal bölümüne
ve SNPRnın rostraline projekte olur. Bunlar, ventral anteriyör ve mediyal
dorsal talamik çekirdeklerde sonlanır, dorsolateral prefrontal alana geri
döner. Bu devrenin sözde yönetsel işlevlerden
(davranışları düzenleyen ve problem çözdüren sözel beceriler
gibi bilişsel işlevler) sorumlu olduğu düşünülür
Hasarında, bu işlevler aksar.
Lateral
orbitofrontal devre, lateral prefrontal korteksten doğar, ventromediyal
kaudat çekrideğe uzanır, bir önceki devreye benzer bir gidiş
sergiler ve orbitofrontal kortekse geri döner. Empati ve sosyal uyum
davranışlarının düzenlenmesinde telem rol oynar.
Hasarında, huzursuzluk, duygusal kararsızlık, sosyalleşme
ve empati zorlukları yaşanır.
Anteriyör
singülat devre, buradan çıkar ve ventral striyatuma uzanır. Aynı
yere, hipokampus, amigdala, entorinal kortekslerden de limbik girdiler
ulaşır. Buradan projeksiyonlar, ventral ve rostromediyal pallidum ve
rostrodorsal SNPRya yönlenir. Yolak, buradan talamus mediyal dorsal
çekirdeğindeki paramediyan bölüm nöronlarına, oradan da, yine
anteriyör singülat kortekse uzanır. Bu yolağın güdülenmiş
davranışta önemli rol oynadığı düşünülür. Bu
girdiler, prosedürel öğrenmede çok önemlidir. Bu yapının iki
yanlı hasarında akinetik mutizm (hareket başlatabilme
becerisinin tümüyle yokolması) görülür.
Genelde,
prfrontal korteks ve kortikobazal gangliya-talamokortikal devrelerin işlev
bozuklukları, duyu algısından çok hareketi olumsuz etkiler. Bu
sapmalar, ya abarmış (impulsif), ya da silinmiş (apatik)
olabilir. OKD, bir tür hiperaktivite olarak düşünülebilir. Devre
disfonksiyonları ile ilişkili duygudurum bozuklukları, mani ve
depresyon arasında yer alır. Bu devrelerde önemli rol oynayan biyojen
aminler 5-HT ve DA depresyonda önemlidir.
Bu
gözlemler, karmaşık davranışsal bozuklukların
altında yatan mekanizmaların bu bölümde anlatılan devreler ile
analog işlediklerini düşündürmektedir. Bu durumda, şizofreni
düşüncenin PH gibi görülebilir. Şizofreni semptomları,
prefrontal deverelerin modülasyon bozuklukları ile ortaya çıkar.
Diğer bilişsel ve duygusal semptomlar, tremor, diskinezi ve rijidite
gibi motor bozuklukların karşılığı gibi
düşünülebilir. ???????????
Genel Özet