KANDEL 51

MOTİVASYON VE BAĞIMLILIK DURUMLARI

Motivasyon: Davranışı başlatan, sürdüren ve yönlendiren nöronal ve fizyolojik faktörlerin tümünü kapsayan genel bir terimdir.

Motivasyonel durumlar klasik olarak 2 tipte sınıflandırılır:

1) Basit dürtüler ve iç ortamdaki fiziksel değişikliklerle ortaya çıkan daha karmaşık düzenleyici güçler

2) Deneyimle elde edilen kişisel ve sosyal istekler

¨ Dürtülerin 3 fonksiyonu vardır:

1) Davranışı spesifik bir amaca yönlendirir veya uzaklaştırır

2) Davranışları amaca yönelik bir sıraya sokar

3) Gereken durumlarda harekete geçmek üzere bireyi tetikte tutar

¨ Dürtüsel durumlar özellikle nörobiyologlar tarafından yoğun olarak çalışılmış, vücut ısısının düzenlenmesi, susama ve acıkma gibi olaylarla olan ilişkisi araştırılmıştır.

¨ Dürtüsel durumları, makinelerin çalışmasını düzenleyen kontrol sistemlerine (servomekanizma) benzetebiliriz. Henüz fizyolojik servomekanizmalar direkt olarak gösterilmemekle birlikte, böyle bir mekanizma homeostazın karmaşık düzenlenmesini anlamamıza yardım eder.

¨ Kontrol sistemi veya servomekanizma yaklaşımı vücut ısısının düzenlenmesi için kullanılmıştır. Ancak yine de beslenme, susama ve çiftleşme gibi internal uyaranın tam anlaşılamadığı ve ölçülemediği durumlar için kontrol sistemi yaklaşımı yetersiz kalmaktadır.

¨ Servomekanizmalar, içlerinde belirli sınırlar içinde kontrol edilebilen bir değişkeni barındırırlar

Feedback sinyali kontrollu değişkenin set-point’ in (ayar noktası) altında veya üstünde olduğunu bildirirse

hata sinyali oluşur

Hata sinyali mekanizmayı kontrol eden elementler

(endokrin, davranışsal ve otonomik) üzerinde (+) veya (-) etki eder

Kontrollu değişken istenilen biçimde yeniden oluşturulur

Şekil 51-1. Homeostatik düzenlemelerin kontrol sistemi olarak analizi

Vücut ısısının düzenlenmesi, otonomik, endokrin ve kas-iskelet sistemi yanıtlarının entegrasyonunu gerektirir.

¨ Vücut ısısının düzenlenmesinde, normal vücut ısısı sistemin set-point’ ini yapar. Isının düzenlenmesini kontrol eden birçok eleman hipotalamusta yer alır. Vücut ısısı ile ilgili bilgiler ise başlıca 2 kaynaktan gelir:

a) Tüm vücutta ( deri, omurilik, visseral organlar) yagın bir şekilde bulunan ısı reseptörleri

b) Hipotalamusta bulunan santral reseptörler

¨ Düşük ve yüksek ortam ısısını ölçebilen dedektörler anterior hipotalamusta bulunmaktadır. Buradaki reseptörler ateşleme hızları lokal temperatüre bağlı olan nöronlar olup, kanın ısısından etkilenmektedirler.

¨ Anterior hipotalamus temperatür değişikliklerine karşı duyarlı olmakla birlikte hipotalamusun diğer bölgeleri de ısı düzenlenmesinde görev yaparlar. Ancak temel olarak ;

Anterior hipotalamus ısının düşmesini

Posterior hipotalamus ısının yükselmesini düzenlemektedir.

(Şekil 51-2): Isı korunumu ve kaybı ile ilgili hipotalamik bölgeler

¨ Anterior hipotalamusun elektriksel olarak uyarılması;

Ciltte damarların genişlemesine

Soluk alıp verme hızında artışa yol açar, vücut ısısı düşer.

¨ Posterior hipotalamusun elektriksel uyarılması;

Tam tersi ayarlamalar ile vücut ısısını korumaya yönelik çalışır.

¨ Hipotalamusta yapılan lezyon çalışmaları bu bölgenin ısı düzenlemedeki rolünü daha iyi anlamamıza yardım etmiştir.

Anterior hipotalamus lezyonları

kronik hipertermiye

posterior hipotalamus lezyonları

oda sıcaklığında ise soğuk ortamda ise

çok etkili değil hipotermi gelişir

(Homeostatik mekanizmalar bozulduğu için ısı korunamamaktadır)

¨ Hipotalamus aynı zamanda temperatür değişiklikleri sırasındaki endokrin yanıtları da kontrol eder. Uzun süreli soğuğa maruz kalınması durumunda tiroksin salınımı artar, metabolizma hızı artar.

¨ Isı kontrol sistemlerinde ortaya çıkabilecek bir hata canlıyı bu hatayı minumuma indirecek hareketlere yönlendirir.

¨ Örneğin; sıcak bir ortamda yaşatılan sıçana bir düğmeye basması halinde serin hava alabileceği öğretilirse ortam normal sıcaklığında olduğu zaman hayvan bu hareketi yapmaz. Ancak anterior hipotalamus ılık su ile perfüze edilirse hayvan arka arkaya serinletici düğmeye basar.

¨ Periferal ve santral inputların hipotalamik integrasyonu bir deneyle gösterilmiştir. Hipotalamus ve çevrenin her ikisi birden ısıtılırsa sıçan düğmeye daha hızlı basmaktadır. Sıcak bir ortamda bulunan sıçanın hipotalamusu soğutulursa düğmeye basma sayısı azalmaktadır.

(Şekil 51-3): Temperatür ile ilgili periferal ve santral bilgi hipotalamusta toplanır.

¨ Lokal hipotalamik doku ısıtıldığı zaman ateşleme hızları artan nöronlara sıcağa duyarlı nöronlar;

¨ Lokal olarak soğutulduğunda ateşleme hızları artan nöronlara ise soğuğa duyarlı nöronlar denir.

¨ Sıcağa duyarlı nöronlar, lokal ısıtılmalarının yanısıra ciltte ve omurilikteki ısı artışına bağlı olarak uyarılırlar. Soğuğa duyarlı nöronlar da bunun tam tersi davranırlar.

¨ İnsanda temperatürün kontrolunda set-point 98.6 ° F (37 °C) dır. (Diurnal değişiklik göstermekle ve uykuda minumum düzeye inmekle beraber). Bu ayar noktası pirojen maddelerin varlığında değişebilir. Makrofajlarca sentezlenen IL-1 bir sistemik pirojen olup, kan –beyin bariyerinin zayıfladığı bir bölge olan preoptik alandan beyine girer ve ayar noktasını değiştirir. Vücut ısısı yeni bir set-point’ e ulaşılıncaya dek yükselir.

¨ Bunun aksine, hipotalamik preoptik alanların ön tarafında septal çekirdekleri içeren bölge ise antipiretik bölge olarak isimlendirilir. Bu bölge nörotransmiter olarak vazopressini kullanan nöronlarla innerve edilir. Ayrıca bu bölgeye vazopressin enjeksiyonu antipiretik ilaçların (aspirin, indometasin) etkilerine benzer etkiler ortaya çıkarması bu ilaçların bazı etkilerinin vazopressin üzerinden olduğunu düşündürmektedir.

Beslenme davranışını regüle eden mekanizmalar

¨ Beslenme davranışı da temperatür düzenlemesi gibi bir kontrol sistemi olarak düşünülebilir. Çünkü vücut ağırlığı da bir set- point ile düzenlenmektedir. Kişi yıllarca aynı kilosunu koruyabilir ve bazen besin alımındaki artış nedeniyle kiloda artış olması halinde feedback sinyaller ile besin alımı ve metabolizma tekrar kontrol altına alınır.

¨ Besin alımının kontrolu en iyi aç bırakılmış ya da zorla beslenen hayvanlarda gözlenebilir.

(Şekil 51-4): Hayvanlar normal vücut ağırlığına sahip olabilmek için besin alımlarını düzenlerler.

Her iki durumda da hayvanlar normal kilolarına dönebilmek için besin alımını arttırır veya azaltırlar.

Besin alımının kontrolunda hipotalamusun rolü

¨ Besin alımı hipotalamusun ventromediyal ve lateral bölgelerince kontrol edilir.

¨ 1942 de Hetherington ve Ranson ventromediyal nükleusun (VMN) harabiyetinde hiperfaji ve ciddi obesite geliştiğini göstermişlerdir. Tersine bilateral lateral hipotalamus lezyonlarında ise afaji ortaya çıkmakta ve hayvan zorla beslenmedikçe açlıktan ölmektedir. Yine VMN’ un elektriksel stimülasyonu beslenmeyi suprese ederken, lateral hipotalamusun stimulasyonu beslenmeyi provake eder.

¨ Bu çalışmalar, hipotalamusun lateral bölgesinin yeme merkezi, mediyal bölgesinin de tokluk merkezi olarak yorumlanmasına yol açmıştır.

¨ Lateral ve mediyal hipotalamik lezyonların beslenme üzerindeki etkileri 3 faktörün etkisiyle ortaya çıkamaktadır:

1) Duyusal bilgilerde değişiklik

2) Set-pointin değişmesi

3) Dopaminerjik liflerin harabiyeti

¨ Lateral hipotalamik lezyonlar trigeminal ve dopaminerjik liflerin de harabiyetine bağlı olarak bazı duyusal ve motor bozukluklara yol açmaktadır. Bunun sonucu olarak tek taraflı bir lezyon (lateral hipotalamusta) karşı tarafta görme, koku alma ve somatik duyulara yönelik uyaranlara karşı yanıtları bozabilir. Duyusal yanıtlardaki değişiklik VMN lezyonlu hayvanlarda da ortaya çıkabilir. Bu hayvanlar lezyonu olmayan hayvanlara göre daha çok yerken, yemeğe acı tat veren bir maddenin eklenmesi halinde normal hayvanlara göre daha az yemeğe başlarlar (normal hayvanlara göre daha fazla tepki verirler).

¨ Hipotalamik lezyonlar sistemin set –point’ ini değiştirebilirler. Lateral hipotalamusta lezyon oluşturulacak hayvanlar operasyon öncesinde aç bırakılırlarsa normalden daha fazla besin alırlar. Kontrol hayvanları (aç bırakılmayanlar) besin alımını azaltarak kilo kaybederler.

(Şekil 51-5): Lateral hipotalamus lezyonları vücut ağırlığının set-point’ ini değiştirebilirler.

¨ Lateral hipotalamik lezyonlar substantia nigradan kaynaklanan ve striatuma uzanan dopaminerjik liflerde de hasara yol açabilirler. Bu durumdaki hayvanlarda aşırı inhibisyon ve ölümcül afaji gelişebilir.

¨ Tek başına dopaminerjik nöronların harabiyeti veya lateral hipotalamus harabiyeti (Kainik asid gibi bir eksitotoksin ile) sonucu ortaya çıkan durum klasik lateral hipotalamus harabiyeti sonrasında ortaya çıkan durumdan daha hafiftir. Çünkü klasik sendromda hem fizyolojik feedback yollarını monitorize eden substrat hem de nöral sistemler bozulmuştur.

Besin alımının kısa ve uzun süreli düzenlenmesi

¨ Organizmanın besin alımını düzenleyen mekanizmalar nelerdir?

¨ Genel olarak kabul edilen görüş her öğünde yenilen besin miktarının kısa süreli ; vücut ağırlığının ise uzun süreli mekanizmalarla düzenlendiğidir.

(Şekil 51-6): Memelilerde enerji dengesini düzenleyen mekanizmalar

¨ Günlük enerji tüketimi vücut kitlesi esas alındığı zaman oldukça sabittir. Besin alımının azaltılması durumunda feedback mekanizmalar yeniden düzenlenerek yeni bir set point yaratılarak vücut ağırlığı sabitlenmeye çalışılır.

(Şekil 51-7): Günlük enerji tüketimi vücut ağırlığının bir fonksiyonu olarak ele alındığında sabit seyretmektedir.

¨ Beslenme davranışını düzenleyen birçok humoral mekanizma gösterilmiştir. Örneğin hipotalamusta kan glukoz düzeylerine duyarlı glukoreseptörler bulunmaktadır. Bu sistem özellikle kan şekerinin hızla düştüğü acil durumlardaki beslenme davranışını düzenlemektedir.

¨ Kısa süreli düzenlemede duodenumdan salgılanan kolesistokinin de rolü vardır. Bu peptid özellikle beyin sapı ve hipotalamik bölgelerle ilişkili visseral afferentleri etkileyerek doygunluk üzerinde etkili olur. Düşük dozlardaki kolesitokinin lateral hipotalamusa enjeksiyonu besin alımını inhibe etmektedir.

Besin alımını kontrol eden spesifik genler

¨ Ob geni, besin alımının uzun süreli kontrolunda önemli role sahiptir. Ob geninin ürünü olan leptin yağ hücrelerinde eksprese edilir ve kana verilerek yağ depolarının durumu hakkında hipotalamusu bilgilendirir.

¨ Leptin iştahı baskılayarak ve metabolik hızı arttırarak ağırlık kaybına neden olur. Fizyologlar uzun süredir enerji tüketiminin ve vücut ağırlığını yıllar boyunca + % 1’ lik bir sapma ile yürüten bir feedback mekanizmayı biliyorlardı. Leptinin bulunması bu mekanizmada kritik bir bağlantı görevinin olduğunu da ortaya koymuştur.

¨ Sıçanda yağ kitlesinin uzaklaştırılması halinde hayvanın günlük besin alımı yağ depoları normale dönünceye dek artmaktadır.

¨ Dolaşım sistemini paylaşan iki hayvandan (parabiyotik deneyler) bir tanesi yediği yemek miktarını azaltınca diğeri de kilo kaybetmektedir. Tersine hayvanlardan bir tanesinde VMN harabiyeti oluşturulunca obezite gelişmekte, diğer hayvan ise besin alımını azaltmakta ve kilo kaybetmektedir. Bu deneyler dolaşımda var olan ve beslenme davranışını etkileyen hormon (faktör) benzeri maddelerin varlığını düşündürmüştür.

¨ Leptin kendi reseptörlerine bağlanarak etkili olduğundan reseptör düzeyindeki mutasyoları da yağ dokularının düzenlenmesini bozabilir. db/db olan sıçanlara (leptin reseptörlerinde mutasyon) leptin enjeksiyonu tabloyu düzeltememektedir.

¨ Leptin beslenme davranışında nasıl bir değişikliğe neden olmaktadır?

¨ Çalışmalar leptinin bazı etkilerinin Nöropeptid Y (NPY) üzerinden ortaya çıktığını göstermiştir. NPY arkuat nükleustan salgılanan bir nöropeptid olup beslenme davranışını düzenler. NPY’ nin kronik uygulaması hiperfaji, obesite ve GH üretiminde azalmaya yol açar.

¨ Arkuat nükleusta leptin reseptörleri saptanmış olup leptinin bu reseptörlere bağlanarak NPY sentezini inhibe ettiği düşünülmektedir.

Su içme davranışı doku osmolalitesi ve vaskuler tonus ile düzenlenir.

¨ Hipotalamus vücut su dengesini Antidiüretik Hormon (ADH) ile düzenler. Su içme davranışının da düzenlendiği yer hipotalamustur. Besin alımından farklı olarak minumun gereksinimin karşılandığı sürece alınan su miktarının çok önemi yoktur. Geniş sınırlar göz önüne alındığında ise alınan aşırı miktarlardaki sıvı böbrekler tarafından atılıma uğrar.

¨ Su alımı başlıca doku osmolalitesi ve vaskuler volüm ile kontrol edilir. Bu iki değişkenle ilgili sinyaller periferal reseptörlerden kaynaklanan afferent lifler veya beyindeki reseptörler üzerine etkili humoral faktörler aracılığı ile iletilir.

¨ İntrasellüler kompartmanın sıvı miktarı ekstrasellüler kompartmanın ~ 2 katıdır. Kompartmanlar arası bu denge başlıca sodyum iyonu ile sağlanır. Bu nedenle sodyum susamanın düzenlenmesinde anahtar rolü üstlenmektedir.

¨ Su ihtiyacının düzenlenmesi için gerekli feedback sinyaller birçok dokudan kaynaklanmaktadır. Ozmotik uyaranlar özellikle hipotalamustaki nöronlarda bulunan osmoreseptörler üzerinde etkili olurlar.

¨ Düşük kan volümü ve sodyum düzeylerini düşüren diğer nedenler böbreklerden renin salgısını uyarırlar. Renin bir proteolitik enzim olup anjiotensinojen üzerine etkilidir.

Plazma anjiotensinojeni

Anjiotensin I

Anjiyotensin II

¨ Anjiyotensin II vazokonstriksiyon, aldosteron ve vazopressin salınımını arttırma gibi etkileri ile su kaybını kompanze eder.

¨ Anjiyotensinin su içme davranışına neden olabilmesi için kan beyin bariyerini geçmesi gereklidir. Subfornikal organ 3. Ventriküle doğru uzanan küçük bir nöronal yapı olup uygun kapiller yapıya sahiptir. Bu bölge kandaki düşük anjiyotensin düzeylerine duyarlıdır. Bu bilgi preoptik alana bir nöral pathway ile taşınır.

¨ Preoptik alan tüm vücutta yaygın olarak bulunan baroreseptörlerden de gerekli bilgileri almaktadır. Aynı bilgiler paraventriküler nükleusa da iletilir ve vazopressin salgısına yol açarak suyun tutulumunu sağlar.

Motivasyonel durumların düzenlenmesi

¨ Motivasyonel durumlar sadece dokuların fizyolojik açıkları nedeniyle ortaya çıkmaz. Örneğin seksüel yanıtlar ve seksüel arzular dokulardaki spesifik bir maddenin eksikliğine bağlı olarak çıkmamaktadır.

¨ Motivasyonel durumları düzenleyen başlıca 3 faktör; ekolojik sınırlamalar, Sezgisel mekanizmalar, hedonik (hazza ait) faktörler

Ekolojik sınırlamalar

u Ekolojik koşullar her hayvan türü için en uygun beslenme biçimini belirlemektedir. Beslenme davranışında besinin bulunması için harcanan çaba ve zaman belirleyici faktörlerdir. Örneğin etoburlarda gözlenen hızlı yeme davranışı hayvanın yiyeceğini paylaşmak istememesinin bir göstergesi olabilir.

Sezgisel mekanizmalar

¨ Homeostatik mekanizmalar “intrensek sirkadiyan saat” ile regüle edilmektedir. 24 saat boyunca tekrarlanan bir sinyal için sirkadiyan ritm 24 saat devam eder (Örneğin aydınlık-karanlık siklusu).

¨ Hemen her homeostatik fonksiyon için bir sirkadiyan ritm söz konusudur. Ritmlerin koordinasyonu ise hipotalamustaki Suprakiazmatik nükleus tarafından yürütülür.

¨ Suprakiazmatik nükleusunda lezyon yaratılan hayvanlarda kortikosteron salınımı, beslenme, su içme, lokomotor aktivite gibi birçok fonksiyonda var olan 24 saatlik ritm bozulur.

Hedonic (haz veren) faktörler

¨ Haz duygusu insanda motivasyonun en belirleyici faktörlerinden bir tanesidir. İnsanlar, bazen daha fazla zevk duyabilmek uğruna o anki ihtiyaçlarını erteleyebilirler (akşam yemeğinden daha fazla keyif alabilmek için öğle yemeğini atlamak gibi) veya başka bir ihtiyacını tatmin edebilmek için zevk aldığı bir şeyden vazgeçebilir (çekici görünmek için diet yapmak gibi).

¨ Haz subjektif bir kavram olduğu için hayvanlarda çalışılması güçtür. Ancak insanlardakine benzer olarak hayvanlara da örneğin çikolata, salam gibi yiyecekler verildiği zaman yedikleri besinin miktarı normal zamana göre daha fazla olmaktadır.

Box 51-1

Kokain arzusu kokain kullanımını anımsatan çevresel uyaranlarla ortaya çıkarılabilir.

¨ 1954 yılında James Olds ve Peter Milner hipotalamus ve ilgili bölgelerin elektriksel stimülasyonunun hayvanda hoşa giden (ödül) durumlara yol açtığını göstermişler. Bu çalışma motivasyonun ortaya çıkışı hakkında önemli ip uçları sağlamıştır.

¨ Ödül merkezleri başlıca mediyal ön beyin demeti boyunca, özellikle hipotalamusun lateral ve ventromediyal çekirdeklerinde bulunur.

¨ İnsanda dopaminerjik nöronlar substantia nigra ile ventral tegmental alan arasında yer almaktadır.

S. nigradan kaynaklanan tegmental alandan nöronlar kaynaklananlar

nigrostriatal pathwayi, mesokortikolimbik proj.

yaparlar.

¨ Hayvanın kendi kendini elektriksel olarak uyarması dopaminerjik nöronları aktive eder ve dopamin salınımını arttırır. Haloperidol gibi reseptör blokerleri, intakraniyal kendi kendi uyarma ve yiyecek alımı ile ortaya çıkan ödüllenmeyi azaltmaktaır. Bu nedenle dopaminin özellikle limbik bölgede pekiştirme mekanizmalarından sorumlu olduğunu söyleyebiliriz.

¨ Dopaminerjik nöronların ödüle bağımlı öğrenmeden sorumlu olduğunu gösteren bazı çalışmalar yapılmıştır. Dopamin aynı zamanda duyusal ve motor koordinasyon da sorumludur. Dopaminin selektif olarak bu bölgelerdeki blokajı dokunma ve koku alma ile ilgili uyaranlara karşı yanıtları bozduğu gibi motor koordinasyonu da etkilemektedir.

¨ Maymunlarda yapılan bir çalışmada iştah açan yiyeceklerin (örn. Meyve suyu) sunulması halinde dopaminerjik nöronlarda kısa süreli fazik patlamalar şeklinde aktivite değişikliklerine neden olduğu gösterilmiştir. Ancak örneğin ağıza damlatılan tuzlu su gibi cazip olmayan bir uyaran halinde bu aktivite gözlenmemiştir.

¨ Aynı deneyde maymuna sunulan ödül yiyeceğin hemen arkasına görsel veya işitsel bir başka uyaran eklendiğinde ise dopaminerjik nöronlardaki ateşlenme yanıtı ödülü elde ettiği andan eşleştirilmiş uyarıyı aldığı ana taşınmıştır. Bu sonuçlar dopaminerjik nöronların dışarıdan gelecek ödüle karşı beklentilerimizi de belirlediğini göstermektedir.

İlaç kullanımı beyinde salınan dopamin düzeylerini arttırmaktadır

¨ Kokain, amfetamin, opiyatlar ve nikotin pozitif pekiştirici ajanlardır. Deney hayvanlarındaki çalışmalar hayvanın bir düzenek yardımı ile kendi kendine amfetamin gibi bağımlılık yapan bir ajanı intravenöz veya mikrokanül yardımıyla direkt beyin bölgesine uygulayabileceğini göstermiştir. İlaçların deney hayvanlarındaki pozitif pekiştirici etkileri insanda da gösterilmiştir.

¨ İlaçlar elektriksel olarak kendi kendi uyarma sırasında ortaya çıkan hazzı arttırmaktadır.

(Şekil 51-9): Kokain ve nikotin beyinde kendi kendine uyarılmanın oranını etkiler.

¨ Psikoaktif ilaçlar ventral tegmental alanlardan salınan dopamin düzeylerini de arttırmaktadır. Kokain ve amfetamin ise dopamin transporteini bloke ederek dopamin düzeylerinde artışa neden olurlar.

¨ Marc Caron ve ark. dopamin transporterini kodlayan geni bozarak elde ettikleri homozigot farelere sistemik olarak kokain ve amfetamin verdiklerinde davranışsal olarak bir aktivite artışı olmadığını bildirmişlerdir.

¨ Çok yaygın olarak kullanılan nikotin de mesokortikolimbik pathwayda dopamin salınımını arttırır.

Şekil 51-10: Sıçan beyninde ödül merkezi

¨ İlaç kullanma alışkanlığı sadece ilaç kullanımına bağlı (+) pekiştirme ve öfori duygusunun ortaya çıkması ile oluşmaz. Tolerans ve bağımlılık gibi 2 önemli özellik alışkanlığın ortaya çıkışında önemlidir.

¨ Tolerans; ilacın kullanılan dozuna adaptasyon gelişmesi nedeniyle aynı öforik etkinin ortaya çıkması ilaç dozunun arttırılmasıdır.

¨ Bağımlılık; ilacın uzaklaştırılmasına bağlı olarak özellikle visseral yapılarda bazı istenmeyen belirtilerin ortaya çıkmasıdır (bulantı).

¨ Sonuçta madde bağımlılığı sadece o maddenin vermiş olduğu öfori nedeniyle değil aynı zamanda yoksunluğunun yarattığı kötü etkilerden uzaklaşmak nedeniyle de ortaya çıkabilir.