Düşünce ve İrade Bozukluğu:
ŞİZOFRENİ
Dr.Baybars Veznedaroğlu
EÜTF Psikiyatri AD
Psikoz Birimi
Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk
nDünyada yaklaşık %1
nErkeklerde hafifçe daha sık
gibi
nŞizotipal kişilik bozukluğu
(hastalığın daha hafif bir şekli) %2-3
n1990’da ABD’de maliyet 33
milyar dolar (tüm sağlık harcamalarının %2,5’i)
nABD: evsizlerin %30’u
(60’lardan sonra)
Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk
n1900’lerin başı:
nsenil demans (Alzheimer)
nkişilik bozuklukları (sosyal
davranışta bz.)
nEmil Kraepelin: demans
prekoks (zihnin erken bozulması)
nErken başlangıç
nİlerleyicilik
nManik-depresif hastalıktan
farklı
Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk
nEugen Bleuler: demans
prekoks deyimine karşı çıktı; bazı hastaların ergenlik yerine erişkinlikte de
hastalanabildiğini belirtti. Kraepelin’in belirttiği belirtilerin tek bir
hastalığı değil, birden fazla yakın ilgisi bulunan rahatsızlığı gösterdiğini;
bu durumun genel bir demansla değil, özgül bir kognitif bozuklukla karakterize
olduğunu öne sürdü.
Şizofreni: birden fazla ilgili bozukluk
nBleuler: zihin
parçalaması vardır; kognitif süreçler, irade, davranış ve duygulardan ayrılır:
ŞİZOFRENİ...
Şizofreni...
nPsikotik ataklar
nAyrı
nSıklıkla geriye dönüşlü
nGerçeği değerlendirmede
bozukluk
nSanrılar, varsanılar, enkoherans,
bellek bozukluğu ve konfüzyon, işitsel varsanılar
Şizofreni
nPsikotik atak şizofreniye özgü
değil;
nAffektif bozuklular
nKısa reaktif psikozlar
nToksik deliryum (fensiklidine
bağlı) görülebilir
nDSM-IV ile ayırıcı tanı daha
sağlıklı; dahil etme yanı sıra, dışlama ölçütleri mevcut.
Prodromal ve rezidüel belirtiler
nProdromal (ilk psikotik atak
öncesi) işaretler:
nSosyal izolasyon
nBeklenen rolleri
gerçekleştirememe
nGarip davranış ve düşünceler
nHijyende bozulma
nAffektif düzleşme
Prodromal ve rezidüel belirtiler
nProdromal dönemi bir ya da
daha fazla psikotik atak izler (ataklarda gerçeği değerlendirmede bozulma,
bellek bozuklukları, sanrı ve varsanılar olabilir)
nAtaklar arasında uzun zaman
olabilir
Prodromal ve rezidüel belirtiler
nHasta ataklar arasında açıkça
psikotik değildir; tuhaf, sosyal izole, affekti düz, konuşması yoksul, dikkati
zayıf ve motivasyonsuzdur.
nPsikotik olmayan dönemlerdeki
bu belirtiler “negatif belirtiler”dir, normal bazı davranışların olmaması
durumudur.
Prodromal ve rezidüel belirtiler
nPsikotik dönemdeki çarpıcı
özellikler, “pozitif belirtiler”: kolaylıkla ayırt edilen, anormal
davranışların varlığını yansıtır.
nNegatif belirtiler kroniktir
ve tedavisi güçtür.
nTanı için en az bir psikotik
atak, ile prodromal ve rezidüel belirtilerin toplam süresinin 6 ayı bulması
gerekir.
Psikotik atak...
nOlağandışı postürler,
manyerizm, rijidite psikotik atakta görülebilir.
Alt tipler:
nParanoid şizofreni
nDezorganize şizofreni
(hebefreni)
nKatatonik şizofreni
Şizofreni...
nAyırıcı tanı:
nManik-depresif hastalık
nMadde kullanımına bağlı psikoz
nPrognoz: genellikle kötü. Sık
yinelemeler ve daha fazla kötüleşme görülür.
Şizofreni...
nPozitif ve negatif belirtiler:
İki ayrı dönem, negatif belirtiler pozitif belirtilerin sonucudur.
vs.
nPozitif ve negatif belirtiler
birbirinden bağımsızdır, altta yatan nedenler ve gidişleri farklıdır...
Şizofreni, pozitif/negatif belirtiler...
n...Negatif belirtileri
olanlarda hastalık daha ağır, prognoz daha kötü, ventriküllerde genişleme ve
kortikal doku kaybı daha fazla...
nNegatif belirtiler hastalık
öncesi sosyal gelişimin kötü oluşuyla ilişkili; sosyal geri çekilme öyküsü kötü
prognoz lehine...
Şizofreni: genetik yatkınlık
nSosyal ve çevresel koşullar
değişmesine rağmen tüm dünyada insidans %1
nAncak hasta yakınlarında %15
nMonozigotlarda %45,
dizigotlarda %15 eş hastalanma görülür.
nBiyolojik olarak yüklü, ancak
evlat edinilmiş çocuklarda risk aynı
Şizofreni: genetik yatkınlık
nŞizofrenlerin biyolojik
akrabalarında:
nSosyal izolasyon
nİşbirliği kurmama
nKonudan sapma
nŞüphe eğilimi
nTuhaf inançlar, büyüsel
düşünce
“ŞİZOTİPAL
KİŞİLİK BOZUKLUĞU”
Şizofreni: genetik yatkınlık
nBirinci, ikinci ve üçüncü
dereceden genetik akrabalarda hastalık genel populasyona göre daha sık...
nAncak tek yumurta ikizlerinde
%100 eş hastalanma olmaması tamamen genetik olmadığını ortaya koymakta...
Şizofreni: genetik yatkınlık
nPoligenetik kalıtım: allelik
polimorfizmlerin kombinasynu sonucunda (tek başına şizofreniye yol açmayan
genler biraraya geldiğinde hastalığa neden olmakta)
nDavranışsal genetiğe ait kanıtlarla
uyumlu: genlerin kombine etkileri davranış üzerinde küçük bir etki yapar. Tek
başına bir allel davranışı çok hafif etkilemekte.
Şizofreni: beyin anomalileri...
nErken dönem: globus pallidus
kan akımında azalma (bazal ganglia-frontal lob bağlantısı)
nFrontal lob kan akımında
azalma (öz. test aktivasyonunda): işleyen bellek bz. ile uyumlu
nMedial temporal lob korteksi
ve hipokampus’ un ön kısmı daha ince (bellek bz. ile uyumlu)
nYan ve 3. ventriküller,
sulkuslar genişlemiş (öz. incelmiş temporal ve frontal lobda)
Şizofreni: beyin anomalileri...
n15 ikiz çiftten 12’sinde hasta
ikiz sağlıklıya göre daha büyük ventriküllere sahip
nHasta ikizlerin tümünde ön
hipokampus daha küçük, bu küçülme sol prefrontal korteks kan akımında azalma
ile ilişkili
nHasta ikizde hipokampus ne
kadar küçükse, test aktivasyonu ile kanlanma artışı o kadar az.
Şizofreni: beyin anomalileri...
nHipokampus, prefrontal korteks
ve globus pallidus şizofrenide bozuk olan bir kognitif sistemin parçalarıdır.
nNegatif belirtiler (planlama,
işleyen bellek gibi yürütme işlevlerinin kaybı) prefrontal assosiasyon
alanlarıyla ilintilidir.
nMaymunlarda yürütme
işlevlerinin aktivasyonu ön hipokampus, parietal korteks ve DLPFC’te
metabolizma artışına neden olur, bunlar şizofrenide negatif bulgulara katkıda
bulunan ağ olabilir.
İşitsel varsanılar...
nBazal ganglionlar
“inferotemporal korteks”i etkileyerek varsanılara yol açabilir, bu yönde kan
akım çalışmaları vardır.
nLimbik ve paralimbik
bölgelerin aktive olduğu da görülmektedir.
Şizofreni patogenezi:
iki-basamak modeli
nGenetik olarak aynı olan
ikizlerin beyinleri farklı; viral enfeksiyon, gelişimsel bir anomali veya
perinatal hasar gibi genetik dışı etkenler olmalı
nGelişimsel hasar giderek önem
kazanmakta...
Şizofreni patogenezi:
iki-basamak modeli
nŞizofrenlerde beyaz cevherin
yüzeyel tabakasındaki nöronlar frontal
ve temporal loblarda incelmişken; 3 mm’den daha derindekilerin sayısında ise
artış gözlenmiş. (gelişim sırasında anormal migrasyon ?).
nSonuç: Kortikal gelişim ve
bağlantılarda anomali (frontal, temporal loblar, assosiasyon alanları)
Şizofreni patogenezi:
iki-basamak modeli
nikinci ve üçüncü trimestr’de
influenza enfeksiyonu, şizofreni olasılığını arttırabilir, (anomaliler viral
enfeksiyona bağlı) ya da
nGöç kusuru, hücre göçünden
sorumlu genlerin erken kapanmasına bağlı olabilir (ki bu genler büyüme
faktörleri veya reseptörlerine yanıt verirler)
nGenetik defekt, kortikal nöron
göçü sürecinin tamamlanmasını sağlayan bir genin kendini eksprese edememesine
bağlanabilir.
“Olasılıkla kortikal gelişimdeki bu özel anatomik anomaliler, hastalığı
karakterize eden temel anatomik kususrlardan yaknızca bir bölümü temsil
etmektedir”
“Arkası yarın” değil, hemen şimdi...
Ayrıca; bize de bekleriz !...
Şizofreni
Klorpromazin, (1964)
Ø şizofreni belirtilerini iyileştirici etki,
Ø relaps oranları düşük
I. Fenotiyazin
deriveleri (klorpromazin, trifluoperazin)
II. Butirifenonlar (haloperidol)
III. Tiyoksantenler
IV. Dibenzodiyazepinler (klozapin)
Atipik antipsikotikler,
*ekstrapiramidal
yan etkiler ¯
*negatif
ve bilişsel belirtilere etkisi
*Klasik antipsikotikler dopamin eksikliğine bağlı
parkinsonizm
Antipsikotikler dopamin transmisyonunu bloke ediyor
Şizofreni® dopamin transmisyonu artmış
Dopamin reseptörleri:
D1,D5 ®
*serebral korteks ve hipokampus, (D1 caudat nucleus)
*antipsikotiklerin affinitesi ¯
D2,D3,D4®
*caudat
nucleus, putamen, nucleus accumbens (D2, amigdala, hipokampus, serebral
korteks)
*tipik antipsikotikler D2 affinitesi , terapotik
etki bu yolla?
Dopamin reseptörleri:
*caudat
nucleus, putamen D2 reseptörler ®
ekstrapiramidal
yan etkiler
*amigdal,
hipokampus, neokorteks ®
terapotik
etki
Dopamin reseptörleri:
*clozapin
D3 ve D4 reseptörlerine (limbik sistem, korteks, bazal
ganglionlar)bağlanır.
*D2, D3 ®
hücre gövdesi ve terminalinde bulunur, inhibitör otoreseptör, hem nöronun
ateşleme hızını hem de terminalde dopamin salınımını kontrol eder.
Dopaminerjik sinaptik transmisyon
Şizofreni
belirtileri
L-Dopa, kokain, amfetamin ® şizofreni belirtileri
Antipsikotikler ® amfetamin psikozunu düzeltir (insan ve hayvan
deneyleri)
Dopaminerjik sinaptik transmisyon
Şizofreni
*Doğrudan
kanıt yok
*Farmakolojik
ipuçları
Dopaminerjik sinaptik transmisyon
Şizofreni
Hastalıkta
hangi dopamin sistemleri etkilenmiş?
Hangisinde
özgün nöroanatomik defektler belirtilerle ilişkili
PET® erken dönemde özellikle bazal ganglion kan akımı ¯
Ø Mezolimbik sistemin nucleus accumbense projeksiyonları
bu nucleusun limbik sistemle bağlantıları nedeniyle önemli
Ø Nucleus accumbens amigdala, hipokampus, entorhinal
bölge, anterior cingulate ve temporal lobun bazı alanlarından inputlar alır ve
bunları entegre eder
Şizofreni de pozitif belirtiler
Mezolimbik sistem
Nucleus
accumbense gelen input modülasyonunda
aktivite
Nucleus
accumbens output aktivite
Dopaminerjik
mezokortikal sistem, Şizofrenin negatif belirtilerinde önem taşır
(frontal ve dorsal prefrontal korteks lezyonu benzeri
bulgular)
Ø
ventral tegmental alandan köken alır, neokorteks ve bir oranda prefrontal
kortekse projeksiyonları vardır.
Ø prefrontal korteks,
motivasyon, planlama, dikkat ve sosyal davranışın düzenlenmesinde rol alır.
Dopaminerjik
mezokortikal sistem
Dorsolateral
prefrontal korteks bilişsel
işlevleri
Øprefrontal
korteks çıkarılması,
Øtoksin ile prefrontal
korteks dopamin ¯
bilişsel
performans ¯
ØL-Dopa ya da agonist verilirse
bilişsel
performans
Parkinson;
Ø motor bzk ® nigrostriatal sistem
Ø motivasyon¯, spontanite¯ ®dopaminerjik
mezolimbik sistem akt ¯
Ø ventral tegmental alan lezyonu ®
dopaminerjik
mezolimbik sistem ®
demans,
psikotik bulgular
Daniel Weinberger
Kortikal
ve subkortikal dopaminerjik nörotransmisyonda
dengesizlik
Dopaminerjik nöron
Mezokortikal yolaklarda kimyasal lezyon
Mezolimbik yolaklarda yanıt (nucleus accumbens)
Prefrontal korteks dopamin ¯
?
Mezolimbik yolak ve nucleus accumbens akt
Ø Bir yolakta dopamin azalması diğer yolakda
kompansatuar nöronal büyüme
Pycock
ve ark.
a
Ø
Dopaminerjik transmisyon bozuklukları şizofreniyi tüm yönleriyle açıklayamaz
!!!
Ø Antipsikotiklerin etki düzeneğinden hastalıkların
oluşum mekanizmalarını anlayabilir miyiz ???
Farmakolojik manüpülasyonlar hastalığa ilişkin
mekanizmaları doğrudan etkilemeden
dengeleyici değişiklikler oluşturuyor olabilir...
Örnek: parkinson
“
Antipsikotik etkisi sadece D2,D3,D4 blokajına mı bağlı?
Ø antipsikotik alımı sonrası kısa sürede dopamin
reseptör blokajı
Ø terapotik etki haftalar sonra
Akut dopamin transmisyonu blokajı antipsikotik etkinlik
için yeterli değil !!
Antipsikotik etkinlik;
beyinde
haftalar süren bir periyod sonunda,
nöral
devre aktivitesinin yeni modulasyona uyum sağlaması,
ilaç
ya da nöral aktivite değişikleri, gen ekspresyonu değişiklikleri
ile
oluşabilir...
Uzun süreli dopamin blokajı;
Ø dopamin reseptör sayısı
Ø dopamin reseptör duyarlılığı
Ø dopaminerjik nöron aktivite ¯
Ø diğer nöronal sistemler uyumsal değişiklikler
Uzun süreli antipsikotik kullanımı sonucunda
Ø
5HT2 reseptör downregulasyonu (antipsikotik
etkinlik sürecinde)
Ø
D1 reseptörlerine bağlanma, D2 grup reseptörlerde dopamin etkisini artırır.
Şizofrenide %20-30 D2 reseptör blokeri klasik
antipsikotiklere yanıt yok...
D2 reseptör blokajı zayıf olan atipik antipsikotiklere
yanıt daha iyi...
Ø Klozapin ve risperidon D3 ve D4 reseptörlerini bloke
ederler; D3 ve D4 limbik sistem dağiılımı sınırlıdır.
Ø Klozapin5HT2a, a1 epinefrin, H1 histamin
reseptörlerini de bloke eder.
Şizofreni multifaktoriyel, beyinde birden fazla dopaminerjik
yolak etkilenmiş
Antipsikotik ilaçların da birden fazla hedefi var.
Fensiklidin;
(şizofreni belirtileri )
Ø
Nucleus accumbens dopaminerjik sinir ucu,
®
dopamin salınımı
Ø NMDA glutamat reseptörlerine etki eder
®
dopamin salınımı inhibe olur ¯
davranışsal belirtileri mezokortikal yolaklarda
prefrontal kortekse dopamin ¯
mezolimbik yolaklarda dopamin
bağlı olabilir.
Şizofrenide biyolojik mekanizmalar tartışıldı hastalık
öncesi, sırası ve sonrasında psikolojik ve sosyal faktörler değil.
İki nokta önemli...
•Mental
hastalıkları sınıflıyoruz, hastalığa sahip kişileri değil (şizofrenik hasta
değil şizofrenili hasta)
•Hastalığın
temel özellikleri benzer ama her hasta için gidiş ve prognozu etkileyebilecek
temel farklar vardır.
Genetik faktörler;
hastalık için sadece yatkınlık yaratıyor gibi görünse de
araştırılmalı
Beyinde gelişimsel
bozukluklar;
lateral ventriküllerde genişleme, kortikal sulkuslarda
genişleme, frontal lob kan akımında azalma
frontal ve temporal lobda hücre göçünde bozukluk
Dopamin aktivite
Ø Dopamin agonistleri ®
psikoz
Antişizofrenik ilaçlar dopamin reseptör antagonizması
Ø Şizofrenili hastalarda
prefrontal lezyonlu hastalar gibi dikkat, motivasyon eksikliği
var.
Prefrontal işlev bozukluğu ve mezolimbik dopaminerjik
yolaklarda işlev bozukluğu
ilişkisi ??